facebook

Fenobarbital

100 Lei
Trimite pe e-mail acest articol
Printeaza acest articol

Informaţii generale şi recomandări pentru testare

In practica medicală curentă este recunoscută din ce in ce mai mult importanţa determinării periodice a nivelului in sange al multora din medicamentele administrate, fie datorită potenţialului crescut de reacţii adverse, fie complianţei reduse a pacienţilor.

Monitorizarea terapeutică a unui medicament (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) are drept scop menţinerea concentraţiei acestuia in intervalul terapeutic, definit ca acel interval de valori ale nivelului in ser, plasmă sau sange integral in care medicamentul respectiv isi exercită efectele clinice cu reacţii adverse minime pentru majoritatea pacienţilor.

Conceptul de TDM se referă astfel la măsurarea concentraţiei medicamentelor pentru a optimiza si adapta tratamentul la nivel individual (terapie personalizată). Pentru realizarea acestei ţinte terapeutice este important să se cunoască pentru medicamentele administrate date legate de:

farmacocinetică: studiază efectele medicamentului asupra organismului (relaţia doză-efect);

farmacodinamică: studiază efectele organismului asupra medicamentelor (absorbţie, distribuţie etc); 

farmacogenetică: studiază modelul genetic al metabolizării medicamentelor luand in considerare variaţiile individuale. 

Pentru a obţine rezultate pentru concentraţiile medicamentoase cu utilitate clinică este important ca proba să fie recoltată in asa numita „steady state” (stare de echilibru) in care rata de medicament ce pătrunde in organism este egală cu cea eliminată. Atunci cand o doză fixă de medicament este administrată la intervale de timp regulate, acesta se va acumula in organism in cursul fazei de absorbţie pană este atinsă starea de echilibru; perioada de timp necesară pentru a se ajunge la steady state depinde de  timpul de injumătăţire al medicamentului (T1/2), adică timpul in care concentraţia medicamentului in sange se reduce la jumătate. La randul său T1/2 depinde de rata de metabolizare si excreţie. In condiţiile unei distribuţii rapide si uniforme a medicamentului in organism (cinetică de ordinul I), precum si in absenţa unei doze de incărcare, este nevoie de un interval de timp echivalent cu cel puţin 5 T1/2  pentru a obţine steady state (vezi fig. 20.3.1)1;2;4.

 

Fig 20.3.1 Obţinerea steady state

Acest proces poate fi rezumat astfel:

k                    k = constanta de dispariţie a lui D

D→E             D = concentraţia medicamentului  E = forma excretată a medicamentului

                      k = constanta de dispariţie a lui D

T1/2 = 0.693/k

Asa cum reiese din ecuaţie, T1/2 este o constantă  si nu depinde de concentraţia medicamentului. Daca T1/2 este cunoscut se poate calcula modul de impărţire a dozelor si intervalul de timp la care trebuie administrate pentru a se atinge nivelul terapeutic.

Totusi, unele medicamente sunt metabolizate printr-un alt tip de cinetică decat cea de ordinul I, suferind mai intai o metabolizare in ficat, urmată de o distribuţe multicompartimentală in organism (medicamentul are o anumită rată de distribuţie plasmatică  si o rată diferită de distribuţie tisulară). In aceste cazuri timpul necesar pentru a atinge steady state poate să fie diferit de echivalentul a 5 T1/2 .

Cu excepţia urgenţelor medicale, in cazurile in care se modifică dozele administrate si se adaugă sau se scot medicamente asociate, se va astepta obţinerea unei noi stări de echilibru inainte de recoltarea probei pentru monitorizarea terapeutică. Intr-un mod similar, se va astepta aceeasi perioadă de timp pană cand un medicament aflat in steady state se va elimina din organism la intreruperea administrării2.

Odată atinsă starea de echilibru probele de sange pot fi recoltate in două momente diferite:

– in momentul nivelului maxim (peak samples): la 2-3 ore după administrarea unei doze orale, la 30-60 minute după o doza administrată intravenos, la 2-4 ore dupa o doză administrată intramuscular sau la 1-1 si ½ ore după o doza administrată intranazal;

– in momentul nivelului minim (trough samples): imediat inaintea administrării următoarei doze; acest moment este recomandat in majoritatea cazurilor.

Monitorizarea terapeutică a medicamentelor este indicată in special in următoarele situaţii:

• perturbarea relaţiei doză-efect;
• esec in obţinerea efectului terapeutic sau suspectarea unei intoxicaţii;
• efect imposibil sau foarte greu de confirmat clinic (de exemplu in cazul imunosupresoarelor);
• interval terapeutic ingust (de exemplu in cazul glicozidelor);
• complianţa redusă a pacienţilor (persoane varstnice sau cu boli psihice);
• prezenţa unor afecţiuni care afectează absorbţia, distribuţia, metabolizarea si excreţia medicamentelor;
• administrarea simultana de medicamente care prezinta aceeasi cale de eliminare;
• copii si persoane varstnice la care este afectat volumul de distributie: redus in cazul varstnicilor si crescut la copii.

Clasele de medicamente pentru care se recomandă in mod special TDM sunt următoarele:

  • glicozide cardiace: digoxin, digitoxin;
  • antiaritmice:  amiodarona, flecainida, procainamida, chinidina;
  • antiastmatice: teofilina;
  • antibiotice: aminoglicozide, vancomicina;
  • antivirale: medicamentele pentru infecţia HIV, ganciclovir;
  • anticonvulsivante: fenobarbital, carbamazepin, fenitoin, acid valproic, gabapentin, primidona, lamotrigin;
  • medicamente psihotrope: litiu, antidepresive triciclice, neuroleptice;
  • imunosupresoare: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, acid micofenolic, azatioprina;
  • citostatice: methotrexat1;2.

In tabelul de mai jos sunt precizate pentru anumite medicamente T1/2, intervalul de timp necesar pentru a se ajunge la steady state, tipul de probă pentru TDM si stabilitatea acesteia, intervalul terapeutic1;4:

MEDICAMENT

T1/2 

T până la steady state

Tip probă

Stabilitate probă

Metoda de determinare

Interval terapeutic

Digoxin

36-48 h

7-10 zile

Ser

7 zile
la 2-8°C

ECLIA

0.9-2 ng/mL

Amiodarona

26-107 zile

Nu se aplicaSer
7 zile
la 2-8°C

HPLC

0.5-2 mg/L

Flecainida

12-27 ore

3-6 zile

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

0.2-0.8 mg/L

Teofilina

7-11 ore (adult)

 1-8 ore (copil)

15-55 ore (adult)

 

5-40 ore (copil)

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

< 1 an:
5-10 mg/L
 
 
      ≥ 1 an:   
8-20 mg/L

Vancomicina

3-8
ore

1-2 zile

Ser

7 zile
la 2-8°C

FPIA

5 – 10 µg/mL

 

Carbamazepin

14-47 ore (adult)

8-19 ore (copil)

7-12 zile (adult)

 

2-4 zile (copil)

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

4-10 mg/L

Acid valproic

9-16 ore (adult)

7-13 ore (copil)

2-4 zile (adult)

 

2-4 zile (copil)

Ser
7 zile
la 2-8°C
CEDIA50-100 mg/L

Topiramat

19-23 ore

5 zile

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

1-10 mg/L

Etosuximid

50-60 ore (adult)

30 ore (copil)

8-12 zile (adult)

 

6-10 zile (copil)

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

40-100 mg/L

Fenobarbital

81-117 ore (adult)

40-70 ore (copil)

17-24 zile (adult)

8-15 zile (copil)

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

10-40 mg/L

Fenitoin

18-22 ore (adult)

7-29 ore (copil)

4-8 zile (adult)

 

2-5 zile (copil)

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

<14 ani:
10-20 mg/L
 
 
>14 ani:
6-14 mg/L

Gabapentin

5-7 ore (adult)

4-6 ore (copil)

1-2 zile (adult)

1-2 zile (copil)

Ser
7 zile
la 2-8°C
HPLC2 – 10 µg/mL
Lamotrigin

15-30 ore (adult)

30 ore (copil)

3-10 zile (adult)

 

3-10 zile (copil)

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

<14 ani:
5-15 mg/L
 
 
>14 ani:
1-5 mg/L

Primidona

3-7 ore (adult)

4-6 ore (copil)

16-60 ore (adult)

20-30 ore (copil)

Ser

7 zile
la 2-8°C
HPLC

5-15 mg/L

Amitriptilina

8-51 ore

2-6 zileSer
7 zile
la 2-8°C
LC-MS/MS50-300 µg/L

Litiu

14-30 ore

2-7 zile

Ser

8 ore la temperatura camerei

24 ore la 2-8°C

6 luni la -18°C

ISE

Mania acută: 0.6-1.2 mmol/L

• Protecţie impotriva viitoarelor episoade la pacienţii cu afecţiune bipolară:
0.8-1.0 mmol/L

• Depresie: 0.5-1.5 mmol/L

Clomipramin

12-36 ore

3 saptamaniSer

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS

90-250 µg/L

Clozapina

4-66 oreNu se aplica

Ser

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS

350-600 µg/L

Olanzapin

21-54 ore (adult ≤65 ani);

32-81 ore (adult >65 ani)

7 zile

Ser

7 zile

 la 2-8°C

LC-MS/MS 10-80 µg/L

Doxepin

8-25 ore

2.5-5 zile

Ser

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS

20-150 µg/L

Imipramin

6-20 ore

2-5 zile

Ser

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS45-150 µg/L

Maprotilin

36-105 ore

14 zile

Ser

7 zile la 2-8°CLC-MS/MS125-200 µg/L

Trimipramin

16-39 ore

Nu se aplica

Ser

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS

150-350 µg/L

Haloperidol

41-41 ore (lactat);

14-28 zile (decanoat)

3-9 zile (lactat);

nu se aplica

Ser

7 zile la 2-8°CLC-MS/MS5-16 µg/L

Risperidon

3 ore (fast metabolizer risperidon); 21 ore (fast metabolizer9-hidroxi-risperidon); 20 ore (slow metabolizer risperidon); 30 ore (slow metabolizer 9-hidroxi-risperidon);

1 zi (fast metabolizer risperidon); 5-6 zile  (fast metabolizer9-hidroxi-risperidon); 5 zile (slow metabolizer risperidon); nu se aplica (slow metabolizer 9-hidroxi-risperidon).

Ser

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS

10-120 µg/L

Ciclosporina A

6-27 ore

2-6 zile

Sânge EDTA

5 zile

la -20°C

LC-MS/MS

Intervalul terapeutic variază în funcţie de tipul transplantului si perioada de timp de la transplant.

Pentru afecţiuni dermatologice şi reumatologice:<100 µg/L

Pentru sindrom nefrotic:
60-160 µg/L

Tacrolimus

4-35 ore (adult)

 

4-12 ore (copil)

2-6 zile (adult)

 

Nu se aplică la copil

Sânge EDTA

5 zile la -20°C

LC-MS/MS

– în primele 2 luni de la transplant:
15-20 µg/L
 
– după 2 luni de la transplant:
8-15 µg/L
Sirolimus

46-78 ore

5-7 zile

Sânge EDTA

5 zile
la -20°C

LC-MS/MS

4-20 µg/L

Acid micofenolic

8-18 ore (adult)

variabil la copil

Nu se aplică

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

1-3.5 µg/mL

Methotrexat

Cinetică bifazică

Ser

 

7 zile
la 2-8°C protejat de lumină
FPIASe asociază cu un risc crescut de toxicitate:

– valorile > 5-10  µmol/L la 24 h de la admistrare

– valorile > 0.5-1  µmol/L la 48 h de la administrare

– valorile > 0.2  µmol/L la 72 h de la administrare

ECLIA = metoda imunochimică cu detecţie prin chemiluminiscenţă

HPLC = cromatografie de lichide sub inaltă presiune

LC-MS/MS = cromatografie de lichide cuplată cu spectrometrie de masă

FPIA = fluorescent polarization immunoassay (metoda imunochimică cu detecţie prin fluorescenţă polarizată)

CEDIA = cloned enzyme donor immunoassay (metoda imunoenzimatică care utilizează tehnologia ADN-ului recombinant)

ISE = ion selective electrode (metoda potentiometrică)

Anticonvulsivante

Sunt medicamente utile in tratamentul epilepsiei, in special pentru crizele grand mal, petit mal, psihomotorii, precum si in unele afecţiuni cum ar fi tic douloureux (nevralgia de trigemen). Desi mecanismul de acţiune al acestor medicamente nu a fost elucidat, se pare că toate, posibil cu excepţia fenobarbitalului, blochează influxul de sodiu in neuronii a căror membrană este afectată. In plus, unele medicamente si in special fenitoinul blochează de asemenea influxul secundar de calciu in aceste celule. Fenobarbitalul si, posibil, fenitoinul stabilizează membrana neuronilor afectaţi.

Multe din anticonvulsivante exercită efect asupra convulsiilor grand mal, insă sunt ineficace asupra celor de tip petit mal. Doar etosuximidul si acidul valproic au un efect terpeutic in aceste condiţii.

In concluzie, desi mecanismul de acţiune al anticonvulsivantelor pare să fie similar, acestea diferă in ceea ce priveste specificitatea2.

Fenobarbital

Este un medicament cu acţiune deprimantă asupra sistemului nervos central care s-a dovedit a fi eficace in controlul convulsiilor generalizate si parţiale. Se administrează frecvent in asociere cu fenitoinul sau cu acidul valproic.

Dozele zilnice de fenobarbital variază intre 60 mg si 300 mg la adult si intre 3 si 6 mg/kg corp la copil. Absorbţia sa este lenta, dar completa cu o biodisponibilitate ce se apropie de 100%. Se leagă intr-un procent de ~50% de proteinele plasmatice si are un volum de distribuţie de 0.5 L/kg; timpul mediu de injumătăţire este de 96 ore, fără metaboliţi activi cunoscuţi. Sedarea apare frecvent la concentraţii terapeutice ale fenobarbitalului in primele 2-3 săptămani de tratament, dar acest efect dispare in timp.

Toxicitatea indusă de supradozare se caracterizează prin depresie SNC, inclusiv a centrilor respiratori. La concentraţii serice >40 mg/L apar simptome usoare precum ataxie, nistagmus, astenie, pierderea atenţiei; simptomele devin severe la nivele >60 mg/L; toxicitatea poate fi letală la valori >100 mg/L.

Nu este cunoscută nici o interacţiune medicamentoasă care să afecteze semnificativ farmacocinetică fenobarbitalul; in schimb acesta perturbă farmacocinetica altor medicamente datorită inducerii sintezei enzimelor asociate citocromului hepatic P4503.

 

Bibliografie

1. Laborator Synevo. Referinţe specifice tehnologiei de lucru utilizate. 2010. Ref Type: Catalog.
2. Matthew R. Pincus, Naif Z. Abraham. Toxicology and Therapeutic Drug Monitoring. In Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Saunders-Elsevier, 21st Edition, 2007, 308-320.
3.  Mayo Clinic/Mayo Medical LaboratoriesTest Catalogs and Guides. Phenobarbital, Serum. www.mayomedicallaboratories.com. Ref Type: Internet Communication.
4. Quest Diagnostics. Therapeutic Drug Monitoring. Drug Half-Life, Steady State, and Recommended Sample Collection Time. www.questdiagnostics.com. Ref Type: Internet Communication.
Abonează-te la Newsletter