facebook

Primidona

400 Lei
Trimite pe e-mail acest articol
Printeaza acest articol

Informaţii generale şi recomandări pentru testare

In practica medicală curentă este recunoscută din ce în ce mai mult importanţa determinării periodice a nivelului în sânge al multora din medicamentele administrate, fie datorită potenţialului crescut de reacţii adverse, fie complianţei reduse a pacienţilor.

Monitorizarea terapeutică a unui medicament (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) are drept scop menţinerea concentraţiei acestuia în intervalul terapeutic, definit ca acel interval de valori ale nivelului în ser, plasmă sau sânge integral în care medicamentul respectiv îşi exercită efectele clinice cu reacţii adverse minime pentru majoritatea pacienţilor.

Conceptul de TDM se referă astfel la măsurarea concentraţiei medicamentelor pentru a optimiza şi adapta tratamentul la nivel individual (terapie personalizată). Pentru realizarea acestei ţinte terapeutice este important să se cunoască pentru medicamentele administrate date legate de:

farmacocinetică: studiază efectele medicamentului asupra organismului (relaţia doză-efect);

farmacodinamică: studiază efectele organismului asupra medicamentelor (absorbţie, distribuţie etc); 

farmacogenetică: studiază modelul genetic al metabolizării medicamentelor luând în considerare variaţiile individuale. 

Pentru a obţine rezultate pentru concentraţiile medicamentoase cu utilitate clinică este important ca proba să fie recoltată în aşa numita „steady state” (stare de echilibru) în care rata de medicament ce pătrunde în organism este egală cu cea eliminată. Atunci când o doză fixă de medicament este administrată la intervale de timp regulate, acesta se va acumula în organism în cursul fazei de absorbţie până este atinsă starea de echilibru; perioada de timp necesară pentru a se ajunge la steady state depinde de  timpul de înjumătăţire al medicamentului (T1/2), adică timpul în care concentraţia medicamentului în sânge se reduce la jumătate. La rândul său T1/2 depinde de rata de metabolizare şi excreţie. In condiţiile unei distribuţii rapide şi uniforme a medicamentului în organism (cinetică de ordinul I), precum şi în absenţa unei doze de încărcare, este nevoie de un interval de timp echivalent cu cel puţin 5 T1/2  pentru a obţine steady state (vezi fig. 20.3.1)1;2;4.

 

Fig 20.3.1 Obţinerea steady state

Acest proces poate fi rezumat astfel:

k                    k = constanta de dispariţie a lui D

D→E             D = concentraţia medicamentului  E = forma excretata a medicamentului

                      T1/2 = 0.693/k

Aşa cum reiese din ecuaţie, T1/2 este o constantă  şi nu depinde de concentraţia medicamentului. Daca T1/2 este cunoscut se poate calcula modul de împărţire a dozelor şi intervalul de timp la care trebuie administrate pentru a se atinge nivelul terapeutic.

Totuşi, unele medicamente sunt metabolizate printr-un alt tip de cinetică decât cea de ordinul I, suferind mai întâi o metabolizare în ficat, urmată de o distribuţie multicompartimentală în organism (medicamentul are o anumită rată de distribuţie plasmatică şi o rată diferită de distribuţie tisulară). In aceste cazuri timpul necesar pentru a atinge steady state poate să fie diferit de echivalentul a 5 T1/2 .

Cu excepţia urgenţelor medicale, în cazurile în care se modifică dozele administrate şi se adaugă sau se scot medicamente asociate, se va aştepta obţinerea unei noi stări de echilibru înainte de recoltarea probei pentru monitorizarea terapeutică. Intr-un mod similar, se va aştepta aceeaşi perioadă de timp până când un medicament aflat în steady state se va elimina din organism la întreruperea administrării2.

Odată atinsă starea de echilibru probele de sânge pot fi recoltate în două momente diferite:

– în momentul nivelului maxim (peak samples): la 2-3 ore după administrarea unei doze orale, la 30-60 minute după o doză administrată intravenos, la 2-4 ore după o doză administrată intramuscular sau la 1-1 si ½ ore după o doză administrată intranazal;

– în momentul nivelului minim (trough samples): imediat înaintea administrării următoarei doze; acest moment este recomandat în majoritatea cazurilor.

Monitorizarea terapeutică a medicamentelor este indicată în special în următoarele situaţii:

• perturbarea relaţiei doză-efect;
• eşec în obţinerea efectului terapeutic sau suspectarea unei intoxicaţii;
• efect imposibil sau foarte greu de confirmat clinic (de exemplu în cazul imunosupresoarelor);
• interval terapeutic îngust (de exemplu în cazul glicozidelor);
• complianţa redusă a pacienţilor (persoane vârstnice sau cu boli psihice);
• prezenţa unor afecţiuni care afectează absorbţia, distribuţia, metabolizarea şi excreţia medicamentelor;
• administrarea simultană de medicamente care prezintă aceeaşi cale de eliminare;
• copii şi persoane vârstnice la care este afectat volumul de distribuţie: redus în cazul vârstnicilor şi crescut la copii.

Clasele de medicamente pentru care se recomandă în mod special TDM sunt următoarele:

  • glicozide cardiace: digoxin, digitoxin;
  • antiaritmice:  amiodarona, flecainida, procainamida, chinidina;
  • antiastmatice: teofilina;
  • antibiotice: aminoglicozide, vancomicina;
  • antivirale: medicamentele pentru infecţia HIV, ganciclovir;
  • anticonvulsivante: fenobarbital, carbamazepin, fenitoin, acid valproic, gabapentin, primidona, lamotrigin;
  • medicamente psihotrope: litiu, antidepresive triciclice, neuroleptice;
  • imunosupresoare: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, acid micofenolic, azatioprina;
  • citostatice: methotrexat1;2.

In tabelul de mai jos sunt precizate pentru anumite medicamente T1/2, intervalul de timp necesar pentru a se ajunge la steady state, tipul de probă pentru TDM şi stabilitatea acesteia, intervalul terapeutic1;4:

MEDICAMENT

T1/2 

T până la steady state

Tip probă

Stabilitate probă

Metoda de determinare

Interval terapeutic

Digoxin

36-48 h

7-10 zile

Ser

7 zile

la 2-8°C

ECLIA

0.9-2 ng/mL

Amiodarona

26-107 zile

Nu se aplică

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

0.5-2 mg/L

Flecainida

12-27 ore

3-6 zile

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

0.2-0.8 mg/L

Teofilina

7-11 ore (adult)

 1-8 ore (copil)

15-55 ore (adult)

5-40 ore (copil)

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

< 1 an:
5-10 mg/L
 
      ≥ 1 an:   
8-20 mg/L

Vancomicina

3-8 ore

1-2 zile

Ser

7 zile

la 2-8°C

FPIA

5 – 10 µg/mL

 

Carbamazepin

14-47 ore (adult)

8-19 ore (copil)

7-12 zile (adult)

 2-4 zile   (copil)

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

4-10 mg/L

Acid valproic

9-16 ore (adult)

7-13 ore (copil)

2-4 zile (adult)

2-4 zile (copil)

Ser7 zile la 2-8°CCEDIA50-100 mg/L

Topiramat

19-23 ore

5 zile

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

1-10 mg/L

Etosuximid

50-60 ore (adult)

30 ore (copil)

8-12 zile (adult)

6-10 zile (copil)

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

40-100 mg/L

Fenobarbital

81-117 ore (adult)

40-70 ore (copil)

17-24 zile (adult)

8-15 zile (copil)

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

10-40 mg/L

Fenitoin

18-22 ore (adult)

7-29 ore (copil)

4-8 zile (adult)

 

2-5 zile (copil)

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

<14 ani:
10-20 mg/L
 
>14 ani:
6-14 mg/L

Gabapentin

5-7 ore (adult)

4-6 ore (copil)

1-2 zile (adult)

1-2 zile (copil)

Ser7 zile

la 2-8°C

HPLC2 – 10 µg/mL

Lamotrigin

15-30 ore (adult)

30 ore (copil)

3-10 zile (adult)

 

3-10 zile (copil)

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

<14 ani:
5-15 mg/L
 
>14 ani:
1-5 mg/L

Primidona

3-7 ore (adult)

4-6 ore (copil)

16-60 ore (adult)

20-30 ore (copil)

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

5-15 mg/L

Amitriptilina

8-51 ore

2-6 zileSer

7 zile la 2-8°C

LC-MS/MS

50-300 µg/L

Litiu

14-30 ore

2-7 zile

Ser

8 ore la temperatura camerei; 24 ore la 2-8°C; 6 luni la -18°C.

ISE

Mania acută: 0.6-1.2 mmol/L

• Protecţie împotriva viitoarelor episoade la pacienţii cu afecţiune bipolară: 0.8-1.0 mmol/L.

• Depresie: 0.5- 1.5 mmol/L

Clomipramin

12-36 ore

3 săptămani

Ser

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS

90-250 µg/L

Clozapina

4-66 ore

Nu se aplică

Ser

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS

350-600 µg/L

Olanzapin

21-54 ore (adult ≤65 ani);

32-81 ore (adult >65 ani)

7 zile

Ser

7 zile

 la 2-8°C

LC-MS/MS

 10-80 µg/L

Doxepin

8-25 ore

2.5-5 zile

Ser

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS

20-150 µg/L

Imipramin

6-20 ore

2-5 zile

Ser

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS

45-150 µg/L

Maprotilin

36-105 ore

14 zile

Ser

7 zile la 2-8°CLC-MS/MS125-200 µg/L

Trimipramin

16-39 ore

Nu se aplică

Ser

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS

150-350 µg/L

Haloperidol

41-41 ore (lactat);

14-28 zile (decanoat)

3-9 zile (lactat)

nu se aplică

Ser

7 zile la 2-8°C

LC-MS/MS

5-16 µg/L

Risperidon

3 ore (fast metabolizer risperidon); 21 ore (fast metabolizer9-hidroxi-risperidon); 20 ore (slow metabolizer risperidon); 30 ore (slow metabolizer 9-hidroxi-risperidon);

1 zi (fast metabolizer risperidon)

5-6 zile  (fast metabolizer9-hidroxi-risperidon)5 zile (slow metabolizer risperidon)nu se aplică(slow metabolizer 9-hidroxi-risperidon)

Ser

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS

10-120 µg/L

Ciclosporina A

6-27 ore

2-6 zile

Sânge EDTA

5 zile

la -20°C

LC-MS/MS

Intervalul terapeutic variază în functie de tipul transplantului şi perioada de timp de la transplant.

Pentru afecţiuni dermatologiceşi reumatologice:<100 µg/L

Pentru sindrom nefrotic: 60-160 µg/L.

Tacrolimus

4-35 ore (adult)

4-12 ore (copil)

2-6 zile (adult)

 

nu se aplică la copil

Sânge EDTA

5 zile

la -20°C

LC-MS/MS

– în primele 2 luni de la transplant:
15-20 µg/L
 
– după 2 luni de la transplant:
8-15 µg/L

Sirolimus

46-78 ore

5-7 zile

Sânge EDTA

5 zile

la -20°C

LC-MS/MS

4-20 µg/L

Acid micofenolic

8-18 ore (adult)

variabil la copil

Nu se aplică

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

1-3.5 µg/mL

Methotrexat

Cinetică bifazică

Ser

 

7 zile

la 2-8°C protejat de lumină

FPIA

Se asociază cu un risc crescut de toxicitate:

– valorile > 5-10  µmol/L la 24 h de la admistrare

– valorile > 0.5-1  µmol/L la 48 h de la administrare

– valorile > 0.2  µmol/L la 72 h de la administrare

ECLIA = metoda imunochimică cu detecţie prin chemiluminiscenţă

HPLC = cromatografie de lichide sub înaltă presiune

LC-MS/MS = cromatografie de lichide cuplată cu spectrometrie de masă

FPIA = fluorescent polarization immunoassay (metoda imunochimică cu detecţie prin fluorescentă polarizată)

CEDIA = cloned enzyme donor immunoassay (metoda imunoenzimatică care utilizează tehnologia ADN-ului recombinant)

ISE = ion selective electrode (metoda potenţiometrică)

Anticonvulsivante

Sunt medicamente utile în tratamentul epilepsiei, în special pentru crizele grand mal, petit mal, psihomotorii, precum şi în unele afecţiuni cum ar fi tic douloureux (nevralgia de trigemen). Deşi mecanismul de acţiune al acestor medicamente nu a fost elucidat, se pare că toate, posibil cu excepţia fenobarbitalului, blochează influxul de sodiu în neuronii a căror membrană este afectată. In plus, unele medicamente, şi în special fenitoinul, blochează de asemenea influxul secundar de calciu în aceste celule. Fenobarbitalul şi, posibil, fenitoinul stabilizează membrana neuronilor afectaţi.

Multe din anticonvulsivante exercită efect asupra convulsiilor grand mal, însă sunt ineficace asupra celor de tip petit mal. Doar etosuximidul şi acidul valproic au un efect terpeutic în aceste condiţii.

In concluzie, deşi mecanismul de acţiune al anticonvulsivantelor pare să fie similar, acestea diferă în ceea ce priveşte specificitatea2.

Primidona

Este utilizată pentru controlul crizelor grand mal refractare la alte antiepileptice precum şi al convulsiilor de origine psihomotorie sau focală.

Primidona se administrează oral în doze care variază între 250 mg/zi şi 2 g/zi; absorbţia este rapidă şi completă (100%); volumul său de distribuţie este de 0.6 L/kg, iar T1/2 mediu de 8 ore. Doar în proporţie de 10% este legată de proteinele plasmatice; fenobarbitalul este un metabolit de primidonă. Ca şi în cazul fenobarbitalului nu sunt cunoscute interacţiuni medicamentoase majore care să afecteze farmacologia primidonei.

Toxicitatea primidonei (concentraţii serice >15 mg/L) se datorează în principal acumulării de fenobarbital3.

 

Bibliografie

1. Laborator Synevo. Referinţe specifice tehnologiei de lucru utilizate. 2010. Ref Type: Catalog.
2. Matthew R. Pincus, Naif Z. Abraham. Toxicology and Therapeutic Drug Monitoring. In Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Saunders-Elsevier, 21st Edition, 2007, 308-320.
3.  Mayo Clinic/Mayo Medical LaboratoriesTest Catalogs and Guides. Primidone and Phenobarbital, Serum. www.mayomedicallaboratories.com. Ref Type: Internet Communication.
4. Quest Diagnostics. Therapeutic Drug Monitoring. Drug Half-Life, Steady State, and Recommended Sample Collection Time. www.questdiagnostics.com. Ref Type: Internet Communication.
Abonează-te la Newsletter