facebook

Topiramat

100 Lei
Trimite pe e-mail acest articol
Printeaza acest articol

Informaţii generale şi recomandări pentru testare

In practica medicală curentă este recunoscută din ce în ce mai mult importanţa determinării periodice a nivelului în sânge al multora din medicamentele administrate, fie datorită potenţialului crescut de reacţii adverse, fie complianţei reduse a pacienţilor.

Monitorizarea terapeutică a unui medicament (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) are drept scop menţinerea concentraţiei acestuia în intervalul terapeutic, definit ca acel interval de valori ale nivelului în ser, plasmă sau sânge integral în care medicamentul respectiv îşi exercită efectele clinice cu reacţii adverse minime pentru majoritatea pacienţilor.

Conceptul de TDM se referă astfel la măsurarea concentraţiei medicamentelor pentru a optimiza şi adapta tratamentul la nivel individual (terapie personalizată). Pentru realizarea acestei ţinte terapeutice este important să se cunoască pentru medicamentele administrate date legate de:

farmacocinetică: studiază efectele medicamentului asupra organismului (relaţia doză-efect);

farmacodinamică: studiază efectele organismului asupra medicamentelor (absorbţie, distribuţie etc); 

farmacogenetică: studiază modelul genetic al metabolizării medicamentelor luând în considerare variaţiile individuale. 

Pentru a obţine rezultate pentru concentraţiile medicamentoase cu utilitate clinică este important ca probă să fie recoltată în aşa numita „steady state” (stare de echilibru) în care rata de medicament ce pătrunde în organism este egală cu cea eliminată. Atunci când o doză fixă de medicament este administrată la intervale de timp regulate, acesta se va acumula în organism în cursul fazei de absorbţie până este atinsă starea de echilibru; perioada de timp necesară pentru a se ajunge la steady state depinde de  timpul de înjumătăţire al medicamentului (T1/2), adică timpul în care concentraţia medicamentului în sânge se reduce la jumătate. La rândul său T1/2 depinde de rata de metabolizare şi excreţie. In condiţiile unei distribuţii rapide şi uniforme a medicamentului în organism (cinetică de ordinul I), precum şi în absenţa unei doze de încărcare, este nevoie de un interval de timp echivalent cu cel puţin 5 T1/2  pentru a obţine steady state (vezi fig. 20.3.1)1;2;3.

Fig 20.3.1 Obţinerea steady state

Acest proces poate fi rezumat astfel:

k                    k = constanta de dispariţie a lui D

D→E             D = concentraţia medicamentului  E = forma excretată a medicamentului

                      T1/2 = 0.693/k

Aşa cum reiese din ecuaţie, T1/2 este o constantă  şi nu depinde de concentraţia medicamentului. Daca T1/2 este cunoscut se poate calcula modul de împărţire a dozelor şi intervalul de timp la care trebuie administrate pentru a se atinge nivelul terapeutic.

Totuşi, unele medicamente sunt metabolizate printr-un alt tip de cinetică decât cea de ordinul I, suferind mai întâi o metabolizare în ficat, urmată de o distribuţie multicompartimentală în organism (medicamentul are o anumită rată de distribuţie plasmatică  şi o rată diferită de distribuţie tisulară). In aceste cazuri timpul necesar pentru a atinge steady state poate să fie diferit de echivalentul a 5 T1/2 .

Cu excepţia urgentelor medicale, în cazurile în care se modifică dozele administrate şi se adaugă sau se scot medicamente asociate, se va aştepta obţinerea unei noi stări de echilibru înainte de recoltarea probei pentru monitorizarea terapeutică. Intr-un mod similar, se va aştepta aceeaşi perioadă de timp până cand un medicament aflat în steady state se va elimina din organism la întreruperea administrării2.

Odată atinsă starea de echilibru probele de sânge pot fi recoltate în două momente diferite:

– în momentul nivelului maxim (peak samples): la 2-3 ore după administrarea unei doze orale, la 30-60 minute după o doză administrată intravenos, la 2-4 ore după o doză administrată intramuscular sau la 1-1 si ½ ore după o doză administrată intranazal;

– în momentul nivelului minim (trough samples): imediat înaintea administrării următoarei doze; acest moment este recomandat în majoritatea cazurilor.

Monitorizarea terapeutică a medicamentelor este indicată în special în următoarele situaţii:

• perturbarea relaţiei doză-efect;
• eşec în obţinerea efectului terapeutic sau suspectarea unei intoxicaţii;
• efect imposibil sau foarte greu de confirmat clinic (de exemplu în cazul imunosupresoarelor);
• interval terapeutic îngust (de exemplu în cazul glicozidelor);
• complianţa redusă a pacienţilor (persoane vârstnice sau cu boli psihice);
• prezenţa unor afecţiuni care afectează absorbţia, distribuţia, metabolizarea şi excreţia medicamentelor;
• administrarea simultană de medicamente care prezintă aceeaşi cale de eliminare;
• copii şi persoane vârstnice la care este afectat volumul de distribuţie: redus în cazul vârstnicilor şi crescut la copii.

Clasele de medicamente pentru care se recomandă în mod special TDM sunt următoarele:

  • glicozide cardiace: digoxin, digitoxin;
  • antiaritmice:  amiodarona, flecainida, procainamida, chinidina;
  • antiastmatice: teofilina;
  • antibiotice: aminoglicozide, vancomicina;
  • antivirale: medicamentele pentru infecţia HIV, ganciclovir;
  • anticonvulsivante: fenobarbital, carbamazepin, fenitoin, acid valproic, gabapentin, primidona, lamotrigin;
  • medicamente psihotrope: litiu, antidepresive triciclice, neuroleptice;
  • imunosupresoare: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, acid micofenolic, azatioprina;
  • citostatice: methotrexat1;2.

In tabelul de mai jos sunt precizate pentru anumite medicamente T1/2, intervalul de timp necesar pentru a se ajunge la steady state, tipul de probă pentru TDM şi stabilitatea acesteia, intervalul terapeutic1;3:

MEDICAMENT

T1/2 

T până la steady state

Tip probă

Stabilitate probă

Metoda de determinare

Interval terapeutic

Digoxin

36-48 h

7-10 zile

Ser

7 zile
la 2-8°C

ECLIA

0.9-2 ng/mL

Amiodarona

26-107 zile

Nu se aplică

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

0.5-2 mg/L

Flecainida

12-27 ore

3-6 zile

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

0.2-0.8 mg/L

Teofilina

7-11 ore (adult)

 

1-8 ore (copil)

 

15-55 ore (adult)

5-40 ore (copil)

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

< 1 an:
5-10 mg/L
 
        ≥ 1 an:   
8-20 mg/L

 

Vancomicina

3-8 ore

1-2 zile

Ser

7 zile
la 2-8°C

FPIA

5 – 10 µg/mL

 

Carbamazepin

14-47 ore (adult)

8-19 ore (copil)

7-12 zile (adult)

2-4 zile (copil)

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

4-10 mg/L

Acid valproic

9-16 ore (adult)

 

7-13 ore (copil)

2-4 zile (adult)

2-4 zile (copil)

Ser

7 zile
la 2-8°C

CEDIA

50-100 mg/L

Topiramat

19-23 ore

5 zile

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

1-10 mg/L

Etosuximid

50-60 ore (adult)

30 ore (copil)

8-12 zile (adult)

6-10 zile (copil)

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

40-100 mg/L

Fenobarbital

81-117 ore (adult)

40-70 ore (copil)

17-24 zile (adult)

8-15 zile (copil)

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

10-40 mg/L

Fenitoin

18-22 ore (adult)

7-29 ore (copil)

4-8 zile (adult)

2-5 zile (copil)

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

<14 ani:
10-20 mg/L
 
>14 ani:
6-14 mg/L

Gabapentin

5-7 ore (adult)

4-6 ore (copil)

1-2 zile (adult)

1-2 zile (copil)

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

2 – 10 µg/mL

Lamotrigin

15-30 ore (adult)

30 ore (copil)

3-10 zile (adult)

3-10 zile (copil)

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

<14 ani:
5-15 mg/L
 
>14 ani:
1-5 mg/L

Primidona

3-7 ore (adult)

4-6 ore (copil)

16-60 ore (adult)

20-30 ore (copil)

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

5-15 mg/L

Amitriptilina

8-51 ore

2-6 zile

Ser

7 zile la 2-8°C

LC-MS/MS

50-300 µg/L

Litiu

14-30 ore

2-7 zile

Ser

8 ore la temperatura camerei;

24 ore la 2-8°C;

6 luni la -18°C.

ISE

Mania acută: 0.6-1.2 mmol/L

• Protecţie impotriva viitoarelor episoade la pacienţii cu afecţiune bipolară: 0.8-1.0 mmol/L

• Depresie: 0.5- 1.5 mmol/L

Clomipramin

12-36 ore

3 săptămani

Ser

7 zile
la 2-8°C

LC-MS/MS

90-250 µg/L

Clozapina

4-66 ore

Nu se aplică

Ser

7 zile
la 2-8°C

LC-MS/MS

350-600 µg/L

Olanzapin

21-54 ore (adult
≤65 ani)
 
32-81 ore (adult >65 ani)

7 zile

Ser

7 zile
la 2-8°C

LC-MS/MS

 10-80 µg/L

Doxepin

8-25 ore

2.5-5 zile

Ser

7 zile
la 2-8°C

LC-MS/MS

20-150 µg/L

Imipramin

6-20 ore

2-5 zile

Ser

7 zile
la 2-8°C

LC-MS/MS

45-150 µg/L

Maprotilin

36-105 ore

14 zile

Ser

7 zile
la 2-8°C

LC-MS/MS

125-200 µg/L

Trimipramin

16-39 ore

Nu se aplică

Ser

7 zile
la 2-8°C

LC-MS/MS

150-350 µg/L

Haloperidol

41-41 ore (lactat)

14-28 zile (decanoat)

3-9 zile (lactat)

nu se aplică

Ser

7 zile
la 2-8°C

LC-MS/MS

5-16 µg/L

Risperidon

3 ore (fast metabolizerrisperidon)

21 ore (fast metabolizer9-hidroxi-risperidon)

20 ore (slow metabolizerrisperidon)

30 ore (slow metabolizer9-hidroxi-risperidon)

1 zi (fast metabolizerrisperidon)

5-6 zile  (fast metabolizer9-hidroxi-risperidon)

5 zile (slow metabolizerrisperidon)

nu se aplica (slow metabolizer9-hidroxi-risperidon)

Ser

7 zile
la 2-8°C

LC-MS/MS

10-120 µg/L

Ciclosporina A

6-27 ore

2-6 zile

Sânge EDTA

5 zile
la -20°C

LC-MS/MS

Intervalul terapeutic variază în funcţie de tipul transplantului si perioada de timp de la transplant.

Pentru afecţiuni dermatologice şi reumatologice:<100 µg/L

Pentru sindrom nefrotic: 60-160 µg/L.

Tacrolimus

4-35 ore (adult)

4-12 ore (copil)

2-6 zile (adult)

nu se aplică la copil

Sânge EDTA

5 zile
la -20°C

LC-MS/MS

– în primele 2 luni de la transplant:
15-20 µg/L
 
 – după 2 luni de la transplant:
8-15 µg/L

Sirolimus

46-78 ore

5-7 zile

Sânge EDTA

5 zile
la -20°C

LC-MS/MS

4-20 µg/L

Acid micofenolic

8-18 ore (adult) variabil la copil

Nu se aplică

Ser

7 zile
la 2-8°C

HPLC

1-3.5 µg/mL

Methotrexat

Cinetică bifazică

Ser

 

7 zile
la 2-8°C protejat de lumină

FPIA

Se asociază cu un risc crescut de toxicitate:

– valorile > 5-10  µmol/L la 24 h de la admistrare;

– valorile > 0.5-1  µmol/L la 48 h de la administrare;

– valorile > 0.2  µmol/L la 72 h de la administrare.

ECLIA = metoda imunochimică cu detecţie prin chemiluminiscenţă

HPLC = cromatografie de lichide sub înaltă presiune

LC-MS/MS = cromatografie de lichide cuplată cu spectrometrie de masă

FPIA = fluorescent polarization immunoassay (metoda imunochimică cu detecţie prin fluorescenţă polarizată)

CEDIA = cloned enzyme donor immunoassay (metoda imunoenzimatică care utilizează tehnologia ADN-ului recombinant)

ISE = ion selective electrode (metoda potenţiometrică).

Topiramat

Este un antiepileptic cu spectru larg cu următoarele mecanisme de acţiune:

-blocarea canalelor de sodiu;
-potenţarea activităţii GABA;
-inhibarea potenţării receptorului pentru glutamat.
 
Datorită acestor acţiuni topiramatul blochează mai degrabă extinderea convulsiilor decât creşte pragul pentru convulsii.
Se administrează oral, se absoarbe rapid şi suferă o metabolizare minimă. Nivelurile serice maxime sunt atinse după 2-3 ore de la administrare. Se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice (<15%); se elimină predominat pe cale renală cu un T1/2 de 19-23 ore.
Concentraţiile serice ale altor anticonvulsivante nu sunt afectate semnificativ de administrarea concomitentă a topiramatului, cu excepţia unor pacienţi aflaţi sub tratament cu fenitoin care prezintă creşterea concentraţiei serice de fenitoin după adăugarea de topiramat. Administrarea concomitentă de fenitoin sau carbamazepină scade nivelul seric de topiramat.
Pacienţii cu insuficienţă renală prezintă un clearance scăzut al medicamentului2.

 

Bibliografie

1. Laborator Synevo. Referinţe specifice tehnologiei de lucru utilizate. 2010. Ref Type: Catalog.
2. Matthew R. Pincus, Naif Z. Abraham. Toxicology and Therapeutic Drug Monitoring. In Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Saunders-Elsevier, 21st Edition, 2007, 308-320.
3. Quest Diagnostics. Therapeutic Drug Monitoring. Drug Half-Life, Steady State, and Recommended Sample Collection Time. www.questdiagnostics.com. Ref Type: Internet Communication.
Abonează-te la Newsletter