Predispoziția genetică pentru intoleranță la lactoză

Cuprins:

• Cât de frecventă este malabsorbția lactozei?
• Aspecte genetice caracteristice malabsorbției lactozei
• Relevanța clinică a intoleranței la lactoză
• Instrumente de diagnostic pentru intoleranța la lactoză
• Opțiuni terapeutice aflate în cercetare

Cât de frecventă este malabsorbția lactozei?

În timp ce majoritatea sugarilor pot digera lactoza, multe persoane încep să dezvolte malabsorbția lactozei – o capacitate redusă de a digera lactoza – după copilărie. Experții estimează că aproximativ 68% din populația planetei prezintă un grad de malabsorbție a lactozei, fiind mai frecventă în unele părți ale lumii decât în altele (ex. Africa și Asia).

În unele regiuni ale globului, cum ar fi nordul Europei, mulți indivizi sunt purtători ai unei variante genice care le permite să digere lactoza după copilărie, iar malabsorbția lactozei este mai puțin frecventă. În Statele Unite, aproximativ 36% din populație se confruntă cu dificultăți de absorbție a lactozei.

Sindromul de malabsorbție al lactozei cauzează intoleranța la lactoză, dar nu toate persoanele cu malabsorbția lactozei au intoleranță la lactoză.

Aspecte genetice caracteristice malabsorbției lactozei

Malabsorbția lactozei este cauzată în mod obișnuit, după perioada copilăriei, de inactivarea secreției de lactază. Deficitul de lactază (DL), cunoscut și sub denumirea de non-persistența expresiei lactazei, se asociază unui polimorfism nucleotidic unic, LCT -13’910:C>T, localizat în regiunea promotoare a genei care codifică expresia lactazei (LCT).

Genotipurile asociate cu manifestările acestui polimorfism sunt genotipurile CC sau CT.  Genotipul CC asociază o expresie redusă sau absentă a lactazei intestinale, în timp ce genotipul TT este un predictor pentru persistența unei expresii enzimatice înalte. Atât prezența, cât și absența secreției lactazei reprezintă fenotipuri comune la indivizii adulți sănătoși.

Datele recente indică o interacțiune bidirecțională între genele umane și microbiotă. În studiile de asociere între variațiile genetice umane și microbiotă, până în prezent, asocierea cel mai constant descrisă este cea dintre LCT-13’910:C>T și abundența Bifidobacterium (efect bifidogenic).

Astfel de interacțiuni ar putea avea implicații practice, deoarece acizii grați cu lanț scurt (SCFA) produși prin fermentarea microbiană a lactozei sunt implicați în reglarea imună, homeostazia glucozei și lipidelor, diferențierea colonocitelor și axa intestin-creier. Unii experți sugerează că subiecții cu non-persistența lactazei pot avea „mai mult de câștigat decât de pierdut” prin consumul de cantități mici de alimente care conțin lactoză.

Studiile genetice și fiziologice sugerează că persoanele cu persistența lactazei prezintă densitate minerală osoasă mai mare și o înălțime mai mare.

Relevanța clinică a intoleranței la lactoză

Majoritatea persoanelor cu malabsorbție a lactozei tolerează fără probleme un consum zilnic de cel puțin 12 g de lactoză (corespunzătoare a 250 ml de lapte de vacă). Doze mai mari pot fi tolerate dacă sunt consumate împreună cu alte alimente sau sunt repartizate pe parcursul unei zile întregi.

Simptomele intoleranței la lactoză depind de intensitatea stimulului (adică de cantitatea de lactoză ingerată) și de prezența hipersensibilității viscerale, așa cum se observă la multe persoane cu sindrom de intestin iritabil (IBS).

Opțiunile de tratament pentru intoleranța la lactoză includ o dietă săracă în lactoză, suplimentarea pe cale orală a lactazei, asocierea în dietă de prebiotice care produc lactază bacteriană în colon și, posibil, de prebiotice care adaptează microbiota colonică.

Intoleranța apărută la cantități mici-moderate de lactoză ingerată indică adesea prezența IBS. Această intoleranță la cantități minime de lactoză poate indica sensibilitate la o serie de alimente (de obicei carbohidrați cu lanț scurt) fermentabile cu grad scăzut de absorbție, cunoscute sub acronimul “FODMAP” (fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols = oligozaharide, dizaharide, monozaharide și polioli fermentabili).

Un tratament dietetic eficient în acest caz necesită nu o dietă cu conținut scăzut în lactoză, ci o dietă cu conținut scăzut în acest tip de carbohidrați (de exemplu, lapte, iaurt, înghețată, pâine și produse de panificație, anumite oleaginoase: fasole și linte, anumite legume: anghinare, sparanghel, ceapă, usturoi, anumite fructe: mere, pere, piersici, cireșe) pe o durată limitată de timp de două până la șase săptămâni, sub îndrumarea unui medic gastro-enterolog și/ sau a unui nutriționist cu experiență în gestionarea dietei asociate sindromului de intestin iritabil. Alimentele se reintroduc ulterior treptat, la distanță de 2-3 zile, pentru a permite identificarea acelor alimente care produc disconfort intestinal.

Instrumente de diagnostic pentru intoleranța la lactoză

• Testul respirației cu hidrogen. După ingestia unui lichid ce conține o concentrație ridicată de lactoză, se măsoară cu instrumente specifice cantitatea de hidrogen existentă în respirație, la intervale regulate. Expirarea unei cantități de hidrogen peste anumite limite indică faptul că lactoza nu se digeră și nu se absoarbe complet.
• Testul genetic pentru intoleranță la lactoză.

Recomandări pentru testul genetic

• suspiciune de intoleranță la lapte;
• meteorism abdominal, diaree, colici, greață, vărsături, senzație de oboseală și cefalee după consum de produse care conțin lactoză;
• diagnosticul diferențial între intoleranța primară și secundară la lactoză (celiachie, boală Crohn, colită ulceroasă);
• simptome aparținând sindromului de colon iritabil;
• hipoglicemie de cauză neprecizată.

Testul genetic pentru intoleranța la lactoză este o alternativă simplă a testului respirației cu hidrogen, cu grad de specificitate ridicat. Acest test nu este influențat de momentul recoltării sau de afecțiunile asociate și nu necesită încărcarea cu lactoză ce poate fi dificil de tolerat de individ din cauza potențialului de a declanșa simptomele specifice intoleranței la lactoză. În plus, testul genetic permite diferențierea între intoleranța primară și cea secundară.

• Prin determinarea genotipului pentru gena responsabilă de expresia lactazei se poate confirma deficiența acesteia și, consecutiv, se poate stabili predispoziția genetică pentru intoleranța la lactoză:Genotip 13910 C/C (homozigot, transmitere recesivă): predispoziție genetică clară pentru intoleranța la lactoză.
• Genotip 13910 T/C (heterozigot): rareori se asociază cu o intoleranță primară, adesea compensată; simptomele sunt ușoare, chiar neobservabile.
• Genotip 13910 T/T (homozigot, transmitere autozomal dominată): nu există o predispoziție genetică pentru intoleranța la lactoză.

În cazul unei intoleranțe la lactoză clinic manifeste, cu test genetic pozitiv, se recomandă dieta fără lactoză. Dacă se decide continuarea consumului de lactoză, se poate administra suplimentar un preparat care conține lactază. În cazul unei diete fără lactate, se recomandă monitorizarea calcemiei și introducerea în alimentație a altor alimente care pot susține un aport optim de calciu pentru organism.

În cazul obținerii unui rezultat negativ la testul genetic, în prezența simptomatologiei clinice, se impune diagnosticul diferențial cu alte forme de intoleranță la lapte determinate de:

• alergia la lapte și alte produse lactate;
• alte alergii alimentare;
• deficitul de diaminoxidază (DAO);
• boli inflamatorii intestinale.

Intoleranța la lactoză este cel mai răspândit deficit enzimatic și este condiționat genetic.  Din punct de vedere al cauzei deficitului enzimatic, se descriu 3 forme de intoleranță la lactoză:

• Intoleranța primară la lactoză – rezultat normal al înaintării în vârstă și cel mai frecvent tip de intoleranță la lactoză.

Organismul majorității persoanelor secretă încă de la naștere și în primii ani de viață suficientă lactază. Bebelușii au nevoie de această enzimă pentru a digera laptele. Cantitatea de lactază pe care o produce organismul unei persoane poate scădea în timp, astfel încât în jurul vârstei de 5 ani pentru aproximativ 75% din populație organismul încetează să mai secrete lactază. Acest lucru se datorează faptului că dieta devine mai diversificată odată cu creșterea și se bazează mai puțin pe lapte.

Scăderea secreției de lactază se realizează treptat. Acest tip de intoleranță la lactoză este mai frecventă la persoanele cu ascendență asiatică, africană și hispanică.

• Intoleranța secundară la lactoză

Bolile intestinale, cum ar fi boala celiacă și boala inflamatorie intestinală (IBD), intervențiile chirurgicale care implică intestinul subíre sau leziunile la acest nivel pot provoca, de asemenea, intoleranță la lactoză. Secreția de lactază poate fi restabilită dacă tulburarea de bază este tratată.

• Intoleranța la lactoză congenitală sau de dezvoltare

Incidența predispoziției genetice dovedite pentru intoleranța la lactoză în rândul persoanelor care s-au testat genetic în cadrul laboratoarelor Synevo în cursul anului 2023

În perioada ianuarie-septembrie 2023, în cadrul laboratoarelor Synevo, un număr de 3641 de persoane au efectuat, la indicația unui medic trimițător, testarea genetică destinată identificării predispoziției de a dezvolta intoleranță la lactoză, cu următoarele rezultate:

Genotip identificat (tabelul 1):

În 54% dintre cazuri (1973 persoane) a fost identificat genotipul 13910 C/C (homozigot) ce confirmă predispoziția genetică pentru intoleranța primară la lactoză.

Pentru 38% (1391) dintre persoane genotipul identificat a fost cel heterozigot 13910 C/T – care arată că intoleranța primară la lactoză este improbabilă.

În cazul genotipului heterozigot 13910 C/T poate deveni manifestă o intoleranță la lactoză de cauză secundară, deoarece capacitatea de compensare a organismului pentru alimentele care conțin lactoză este redusă la pacienții cu genotip heterozigot. Pentru aceste cazuri, este indicat să se ia în calcul în cadrul diagnosticului diferențial, pe lângă formele de intoleranță secundară la lactoză, și o alergie alimentară sau un deficit de diaminoxidază^2.

7,5% (272) dintre persoanele testate au avut genotipul homozigot T/T care infirmă predispoziția genetică pentru intoleranța primară la lactoză.

Tabelul 1. Distribuția genotipurilor identificate în populația analizată (N = 3641)

Genotip identificat	Număr persoane (%)
13910 C/C (homozigot)	1973 (54%)
13910 C/T (heterozigot)	1391 (38%)
13910 T/T (homozigot)	272 (7,5%)
13914 G/A	1
13913 T/C	2
13915 T/G	1

Distribuția persoanelor testate funcție de vârstă (Graficul 1a și 1b)

44% (1597) dintre persoanele care au accesat testarea genetică pentru identificarea predispoziției de a dezvolta intoleranța la lactoză sunt reprezentați de copii cu vârsta sub 14 ani, sugerând un interes crescut în rândul medicilor pentru un diagnostic diferențial la pacienții pediatrici cu simptomatologie specifică.

Peste jumătate dintre aceștia (52%) au prezentat genotipul 13910 C/C care confirmă predispoziția genetică pentru intoleranță primară la lactoză.

Astfel, din total 3641 de pacienți, 23% sunt copii sub 14 ani cu rezultat genotip C/C pozitiv.

31% (1139) dintre persoanele testate sunt adulți cu vârsta între 30-49 ani.

54% dintre persoanele cu vârsta cuprinsă între 30-49 ani au prezentat genotipul 13910 C/C care confirmă predispoziția genetică pentru intoleranța primară la lactoză.

Astfel, din total 3641 pacienți, 17% sunt persoane cu vârsta 30-49 ani și rezultat pozitiv (C/C)

Graficul 1a. Distribuția predispoziției genetice la IL pe grupe de vârstă în populația analizată

Graficul 1b. Distribuția genotipului 13910 CC pe grupe de vârstă în populația analizată  

Astfel, aceste două categorii de vârstă par a fi principalele predispuse la o intoleranță clară la lactoză sau sunt expuse riscului de a manifesta o intoleranță la lactoză de cauză secundară.

Opțiuni terapeutice aflate în cercetare

Beta-galactozidele fungice

Cele mai studiate beta-galactozide fungice, fie în administrare singulară, fie în combinație sunt beta-gal 1 și beta-gal 2, extrase din Aspergillus carbonarius ATCC6276. Spre deosebire de suplimentele alimentare comercializate în prezent, care conțin lactaze, aceste enzime purificate demonstrează o stabilitate semnificativă la expunerea la condiții gastrice simulate.

Nutrigenomică

Nutrigenomica, o direcție de cercetare terapeutică inovatoare, poate fi utilizată în gestionarea viitoare a hipolactaziei prin identificarea promptă a mutațiilor specifice sau a modelelor de haplotipuri care modulează răspunsurile alimentare la persoanele afectate.

Prognostic

Intoleranța la lactoză are un prognostic excelent. Majoritatea pacienților prezintă o ameliorare considerabilă a semnelor și simptomelor doar prin modificarea dietei, sub îndrumarea medicului gastro-enterolog și/sau a nutriționistului.

Intoleranța la lactoză și boala celiacă

Intoleranța la lactoză apare frecvent ca o complicație în boala celiacă nediagnosticată, aspect luat în calcul și pentru 38% din totalul persoanelor care au accesat serviciul de testare genetică pentru IL și pentru care recomandarea medicală a inclus și testede screening pentru boala celiacă (testarea anti tTg IgA și IgG). 

Malabsorbția lactozei (LM), boala celiacă (CD), sensibilitatea la gluten non-celiacă (NCGS) și sindromul colonului iritabil (IBS) sunt afecțiuni care prezintă factori declanșatori alimentari și evoluează cu ameliorare după eliminarea din alimentație a acestora. Consecințele pot include prejudicii nutriționale ulterioare. LM apare atunci când există o hidroliză incompletă a lactozei din cauza deficitului de lactază și produce frecvent simptome abdominale; prin urmare, poate provoca intoleranță la lactoză (IL).

O dietă cu restricție de lactoză este frecvent recomandată, deși poate duce potențial la deficiențe nutritive. În plus, lactoza este o componentă esențială a oligo-, di- și monosacaridelor și poliolilor fermentescibili (FODMAPs) și este ulterior asociată cu intoleranța la acești compuși, în special în cazul IBS. LM se prezintă frecvent în cazul CD. Deficitele nutriționale sunt frecvente în CD și pot continua chiar și în cazul unei diete fără gluten (GFD, gluten-free diet), terapiile dietetice stricte avea un potențial efect negativ asupra calității vieții.

Prin urmare, testarea concomitentă pentru cele două afecțiuni, în prezența simptomatologiei specifice, este recomandată în vederea instituirii unei scheme dietetice personalizate care să nu aibă repercusiuni asupra calității vieții indivizilor.

---

Bibliografie:

1. Misselwitz B, Butter M, Verbeke K, Fox MR. Update on lactose malabsorption and intolerance: pathogenesis, diagnosis and clinical management. Gut. 2019 Nov;68(11):2080-2091
2. Kowalówka M, Kosewski G, Lipiński D, Przysławski J. A Comprehensive Look at the -13910 C>T LCT Gene Polymorphism as a Molecular Marker for Vitamin D and Calcium Levels in Young Adults in Central and Eastern Europe: A Preliminary Study. Int J Mol Sci. 2023 Jun 15;24(12):10191
3. Novel formulation of neutral lactase improves digestion of dairy products in case of lactose intolerance | Clinical and Translational Allergy | Full Text (biomedcentral.com)
4. Lactose intolerance – Diagnosis & treatment – Mayo Clinic
5. Definition & Facts for Lactose Intolerance – NIDDK (nih.gov)
6. Lactose Intolerance – StatPearls – NCBI Bookshelf (nih.gov)