cancer mamar, noduli cancer de san, her2, ihc, biomarkeri

Cancerul mamar este una dintre cele mai frecvente forme de cancer întâlnite în rândul femeilor din întreaga lume. La bărbați acest tip de cancer este mult mai rar, reprezentând sub 0,5% dintre afecțiunile oncologice întâlnite la genul masculine (conform Societății Americane de Cancer, ACS).

Cuprins:

Definirea pozitivității ER

Receptorul hormonal de progesteron (PR)

Raportarea statutului receptorilor hormonali în carcinomul ductal in situ (CDIS)

Factorul de creştere epidermal uman 2 (HER2)

Modele neobișnuite de colorare HER2 IHC

Evaluarea Ki67 în cancerul mamar

Aplicații diagnostice ale Ki67 în patologia mamară

Inhibitori ai punctelor de control ale ciclului celular

În ultimele decenii, progresele în înțelegerea biologiei tumorale au condus la dezvoltarea unor biomarkeri de prognostic și de predicție a bolii bine stabiliți, care pot fi utilizați în managementul pacienților cu cancer de sân. Evaluarea acestora reprezintă o componentă esențială a abordării personalizate a tratamentului, permițând identificarea pacienților cu risc crescut de recurență sau a răspunsului la tratament.

Este cunoscut faptul că biomarkerii de prognostic sunt indicatori ai evoluției clinice a pacientului și furnizează informații cu privire la prognosticul bolii, evaluând riscul de recidivă și beneficiul terapeutic.

Biomarkerii predictivi sunt utilizați pentru a determina tipul de terapie sistemică personalizată care trebuie oferită unui pacient. În acest sens, au fost evaluați principalii biomarkeri moleculari predictivi specifici pentru cancer de sân, și anume receptorii hormonali: receptorul de estrogen (ER) și receptorul de progesteron (PR), factorul de creştere epidermal uman 2 (HER2) și indicele de proliferare KI67.

Evaluarea expresiei receptorilor hormonali (estrogen și progesteron) în tumora mamară ajută la identificarea pacienților cu prognostic favorabil, care pot beneficia de terapia hormonală. Metoda cea mai des utilizată pentru determinarea ER si PR este cea imunohistochimică.

Cancerul mamar ER-pozitiv are prognostic semnificativ mai bun decat cel ER-negativ. În ciuda acestui fapt, valoarea prognostică a ER în sine este slabă și se diminuează în timp, iar valoarea sa cea mai puternică este ca predictor al răspunsului la terapia endocrină. Cel puțin 70% dintre pacientele cu o expresie înaltă a ER-pozitiv prezintă răspuns la terapia endocrină, în timp ce tumorile cu o expresie scăzută ER-pozitiv au un răspuns mai slab. Cu toate acestea, nu există dovezi care să susțină o corelație liniară între gradul de răspuns și nivelul de expresie a ER în cancerul mamar.

Definirea pozitivității ER

Există discuții cu privire la pragul utilizat pentru a defini un cancer de sân ER pozitiv, care este definit în prezent ca fiind ≥1% pentru celulele specifice carcinomului invaziv. Raționamentul pentru acest prag este că tumorile ER slab pozitive prezintă răspuns la terapia endocrină (limitat, în același timp, comparativ cu tumorile ER puternic pozitive) și accesul pacientelor la o terapie endocrină potențial benefică este menținut.

Dezbaterile privind semnificația nivelurilor foarte scăzute de exprimare a ER au condus la anumite incertitudini generate de metodologia imunohistochimică (IHC) (metodă manuală) utilizată în studiile inițiale de validare, diferită față de metodele actuale.

Statusul expresiei ER ajută la luarea unor decizii clinice, altele decât predicția răspunsului la terapia endocrină.

Astfel, determinarea receptorilor estrogenici (ER) este utilă pentru:

stabilirea prognosticului
stratificarea pacientelor în diferite categorii de tratament (de exemplu, cancer HR-pozitiv versus TNBC, triple-negative breast cancer)
evaluarea probabilității unui răspuns patologic complet (pCR) la chimioterapia neoadjuvantă (NACT)
selecția pacientelor pentru anumite testări genetice

Receptorul hormonal de progesteron (PR)

Expresia PR este în general considerată ca fiind un surogat pentru o cale funcțională a ER. Ca atare, pierderea expresiei PR în unele tumori ER+ a fost explicată printr-o cale ER nefuncțională; prin urmare, prezența PR indică, de obicei o cale ER intactă și funcțională. De asemenea, receptorul de progesteron poate regla ER, iar expresia PR în tumorile ER+ este asociată cu un prognostic bun.

Pozitivitatea PR este observată în 65-75% dintre cazurile de cancer mamar și în aproximativ 80-90% dintre cazurile ER-pozitive,

Clasificarea cancerului de sân funcție de expresia PR:

tumori mamare cu >10% nuclei colorați (imunomarcaj) PR – tumori PR pozitive
tumorile cu 1-10% imunomarcaj – PR slabe, incluse în aceeași categorie cu tumorile care nu prezintă colorare PR (0%) sau care prezintă <1% expresie PR (tumori PR negative).

Cu toate acestea, în conformitate cu recomandările actuale, sunt menționate și raportarea procentajului și intensității de colorare a celulelor, care oferă informații despre gradul de pozitivitate PR și, ulterior, despre valoarea prognostică și predictivă a statutului PR.

Raportarea statutului receptorilor hormonali în carcinomul ductal in situ (CDIS)

Determinarea statusului ER în cazul CDIS este din ce în ce mai mult recomandată și utilizată atunci când se ia în considerare terapia endocrină ca alternativă la intervenția chirurgicală, cum a fost cazul în timpul pandemiei COVID-19 sau în cazurile în care intervenția chirurgicală nu este considerată urgentă și poate fi amânată.

Utilizarea adjuvantă a ER în cazul CDIS se bazează pe datele obținute în studii clinice care demonstrează o reducere semnificativă a incidenței cancerelor de sân ipsilaterale și contralaterale în urma terapiei endocrine, deși nu a fost încă demonstrat un impact asupra supraviețuirii. Astfel, se recomandă ca metoda de cuantificare, raportarea și sistemele de scorare care sunt utilizate pentru tumorile invazive să fie aplicate și în cazul DCIS.

Factorul de creştere epidermal uman 2 (HER2)

O parte din cancerele mamare se caracterizează prin supraexpresia receptorilor HER2, care se datorează în principal amplificării genei ERBB2 (HER2). Date mai recente arată că gena HER2 este amplificată sau proteina este supraexprimată într-un procent de până la 15%. Din punct de vedere clinic, supraexpresia HER2 este asociată cu caracteristici histologice agresive și cu o supraviețuire mai scurtă.

Ca și tehnici recomandate pentru determinarea statutului HER2, cele mai utilizate sunt imunohistochimia (IHC) pentru supraexpresia proteică și hibridizarea in situ (ISH) pentru amplificarea genică. Metoda de scorare HER2 IHC este un sistem semicantitativ care evaluează caracterul complet și intensitatea colorării produsului de reacție și procentul de celule pozitive la nivelul membranei, oferind un interval de scoruri între 0 și 3+.

Probele de țesut tumoral care obțin scorul 3+ sunt considerate pozitive, în timp ce rezultatele evaluate cu scorul 0/1+ sunt considerate negative, deoarece este puțin probabil să prezinte amplificarea genei HER2 sau să răspundă la terapia anti-HER2. Scorurile la limită (2+) sunt considerate echivoce și necesită o analiza suplimentară cu ajutorul ISH, deoarece doar 15-30% dintre aceste cazuri prezintă amplificare a genei HER2.

Modele neobișnuite de colorare HER2 IHC

Pentru scorarea IHC a HER2, se ia în considerare doar colorarea membranară completă, cu o intensitate care variază de la puternică la slabă în >10% din cazuri pentru scorurile 2+ și 3+. Cazurile cu colorație membranară incompletă sunt considerate de obicei în categoria HER2-negativ. Cu toate acestea, unele cancere mamare pot prezenta o colorație membranară incompletă cu dovezi de amplificare a genei HER2.

Carcinomul micropapilar invaziv (IMPC) este un tip unic de cancer de sân în care sunt evidențiate celule tumorale aglomerate înconjurate de spații clare și care prezintă polarizare inversă a celulelor (dispoziție inversată cu suprafața luminală a celulelor orientată spre stromă). Această morfologie a IMPC influențează de obicei tiparul de colarare al HER2 obținându-se o colorare bazolaterală în formă de cupă sau de litera U care evită domeniul luminal al celulei.

Se poate obține astfel o colorare membranară “incompletă”, similară cu tiparul de colorare HER2 care se observă în carcinoamele gastrice. Prin urmare, IMPC cu colorare membranară moderată până la intensă, dar incompletă în >10% dintre celulele tumorale este clasificat ca HER2 IHC echivoc (2+) în loc de 1+, aproximativ 20% din aceste cazuri prezentând amplificarea genei HER2.

Evaluarea Ki67 în cancerul mamar

Expresia Ki67 este corelată cu statusul proliferativ celulelar, iar cancerul de sân care prezintă cele mai ridicate valori ale Ki67 este considerat un cancer cu agresivitate biologică crescută. Valoarea Ki67 este mai ridicată în tumorile de gradul 3, ER negativ, HER2 pozitiv și cancer mamar triplu negativ (TNBC) și sunt asociate cu rate mai redusee ale supraviețuirii.

Sunt descrise în literatură mai multe metode pentru a evalua activitatea proliferativă a tumorilor. Astfel, Ki67 a fost considerat atât un potențial biomarker de prognostic în cancerul mamar, în special în cazurile HR-pozitive, cât și biomarker al răspunsului la hormonoterapie și chimioterapie neoadjuvantă. Colorarea Ki67 în cadrul testării IHC identifică atât celulele angajate în diviziunea celulară, cât și pe cele aflate în interfază.

Aplicații diagnostice ale Ki67 în patologia mamară

Ki67 poate fi utilizat ca un factor adjuvant în diagnosticul anumitor leziuni mamare. Ki67 este de obicei scăzut în leziunile proliferative intraductale de grad nuclear scăzut, cum ar fi hiperplazia ductală atipică, atipia epitelială plată și neoplazia lobulară, dar este ridicat în cazul DCIS de grad intermediar și înalt și carcinomul medular in situ (LCIS) pleomorfic.

Hiperplazia epitelială de tip obișnuit poate prezenta celule pozitive dispersate, dar nu o expresie Ki67 foarte ridicată. Evaluarea expresiei Ki67 în celulele stromale poate fi, de asemenea, utilă în unele cazuri, cum ar fi în cel al celulelor stromale gigantice multinucleate care pot fi observate în leziunile fibroepiteliale.

Expresia Ki67 este de obicei scăzută în atunci când aceste celule sunt prezente în leziuni benigne, în timp ce în cazul celulelor gigant maligne, este de obicei pozitivă., reflectând mai degrabă activitatea proliferativă decât natura lor degenerativă. Frecvența expresiei Ki67 în celulele stromale poate ajuta la clasificarea tumorilor filoide în cazul în care cifrele mitotice nu pot fi evaluate cu exactitate din cauza unei fixări deficitare. Ki67 poate ajuta, de asemenea, la determinarea gradului de diferențiere histologică atunci când numărul celulelor mitotice este la limită, cum ar fi în cazul tumorilor de gradul 2 și al tumorilor cu fixare slabă.

Inhibitori ai punctelor de control ale ciclului celular

Rolul central al sistemului imunitar în biologia și terapia cancerului este din ce în ce mai mult recunoscut și studiat. Punctele de control ale ciclului celular au rol important în tranziția ciclului celular de la o fază la alta reglând activitatea sistemului imun.

Unele tipuri de cancer se pot proteja de atacul sistemului imun prin stimularea punctelor de control ale ciclului celular. Inhibitorii punctelor de control ale ciclului celular sunt imunoterapiic moderne antineoplazice datorită potențialului lor de utilizare în mai multe tipuri de tumori. Inhibitorii punctelor de control ale ciclului celular aprobați în prezent blochează CTLA4 și PD-1.

Alți markeri predictivi dovediți în domeniul terapiei pentru cancer mamar includ: detectarea mutațiilor genelor BRCA1/BRCA2 în cazul formelor ereditare, identificarea mutațiilor genei ESR1 în tumorile recurente post-hormonoterapie și testarea mutației PIK3CA pentru predicția răspunsului la inhibitorii PI3K.

În concluzie, evaluarea biomarkerilor prognostici și predictivi bine stabiliți în cancerul de sân are un rol esențial în gestionarea eficientă a pacienților, permițând personalizarea tratamentului și optimizarea rezultatelor clinice. Utilizarea acestor biomarkeri în practica medicală poate contribui la identificarea pacienților cu risc crescut de recurență și la selectarea terapiilor specifice, adaptate caracteristicilor individuale ale fiecărui pacient. În continuare, cercetarea în domeniul biomarkerilor în cancerul de sân va oferi noi perspective și opțiuni terapeutice pentru pacienți.

Referințe: