Leucemia acută limfoblastică la copii: rearanjamentul genei MLL

Cuprins:

• Tipuri de leucemie
• Factori de risc
• Rezultate și concluzii

Ghidurile medicale încadrează leucemia în funcție de rata de progresie și de tipul de celule implicate.

În funcție de rata de progresie a leucemiei aceasta se clasifică în:

• Leucemie acută;
• Leucemie cronică.

În funcție de tipul de celule albe afectate, leucemiile se clasifică în:

• Leucemie limfocitară:
• Leucemie mieloidă.

Tipuri de leucemie

• Leucemia acută limfocitară (LAL). Acesta este cel mai frecvent tip de leucemie la copiii mici, dar poate apărea și la adulți.
• Leucemia mieloidă acută (LMA). LMA este un tip comun de leucemie. Apare atât la copii, cât și adulți, fiind cel mai frecvent tip de leucemie acută la aceștia din urmă.
• Leucemia limfocitară cronică (LLC). LLC este cea mai frecventă leucemie cronică la adulți, în care pacienții pot fi asimptomatici ani de zile fără a avea nevoie de tratament.
• Leucemie mieloidă cronică (LMC). Acest tip de leucemie afectează în principal adulții.
• Alte tipuri. Există și alte tipuri de leucemie, mai rare, inclusiv leucemia cu celule păroase, sindroamele mielodisplazice și tulburările mieloproliferative.

Factori de risc

Când discutăm despre factorii de risc cunoscuți pentru leucemia infantilă, avem în vedere:

• Factori de risc genetici
• Sindroame genetice:
• Sindromul Down (trisomia 21): Pacienții cu această modificare genetică au un risc de zeci de ori mai mare de a dezvolta fie LAL, fie LMA decât ceilalți copii, cu un risc absolut general de aproximativ 2% până la 3% pe durata vieții. Sindromul Down a fost, de asemenea, asociat cu leucemia tranzitorie (cunoscută și sub numele de tulburare mieloproliferativă tranzitorie) – o afecțiune asemănătoare leucemiei descrisă în prima lună de viață, care adesea se rezolvă de la sine, fără tratament.
• Sindromul Li-Fraumeni – Persoanele cu această modificare au un risc mai mare de a dezvolta mai multe tipuri de cancer, inclusiv leucemie, sarcoame osoase sau ale țesuturilor moi, cancer de sân, cancer al glandei suprarenale și tumori cerebrale.
• Alte tulburări genetice (cum ar fi neurofibromatoza și anemia Fanconi) prezintă, de asemenea, un risc crescut de leucemie, precum și de alte tipuri de cancer.
• Tulburări ereditare ale sistemului imun:
• Ataxia-telangiectazia
• Sindromul Wiskott-Aldrich
• Sindromul Bloom
• Sindromul Shwachman-Diamond
• Rude de gradul 2 cu leucemie
• Factori de mediu (expunerea la radiații ionizante sau substanțe chimice).

Evidențe clinice privind valoarea prognostică și rezultatul pentru leucemia limfocitară acută la copiii cu rearanjament MLL: un studiu caz-control

Gena leucemiei cu lineaj mixt (MLL), localizată pe brațul lung al cromozomului 11, regiunea 2, banda 3 (11q23) poate fuziona cu o varietate de gene partenere de translocație (TPG) și este folosită pentru identificarea a 135 de rearanjamente MLL diferite. Acestea produc proteine de fuziune MLL care pot provoca o autoregenerare anormală și dereglarea epigenetică a celulelor progenitoare hematopoietice, ceea ce duce la dezvoltarea leucemiei. În ciuda acestei varietăți, marea majoritate a leucemiilor cu lineaj mixt prezintă același profil fenotipic, nediferențiindu-se în funcție de partenerul de fuziune al MLL.

Literatura de specialitate a arătat că prevalența rearanjării genei MLL (MLL-r) în leucemia acută limfoblastică (LAL) infantilă este de 2,5% până la 5%. În comparație cu leucemia non-MLL, copiii cu LAL MLL-r pozitivă au caracteristici clinice diferite de alte tipuri de leucemie, în principal un număr ridicat de leucocite la debutul bolii, lipsa răspunsului la agenții chimioterapeutici tradiționali, rată scăzută de remisiune completă (RC), rată de supraviețuire scăzută și prognostic rezervat, motiv pentru care Grupul de leucemie infantilă din China de Sud a clasificat copiii cu ALL MLL-r pozitivă ca fiind un grup de risc ridicat.

Toate cazurile din prezentul studiu au fost înrolate dintr-o bază de date de 637 de copii cu LAL, diagnosticați inițial în Departamentul de Hematologie din iunie 2008 până în iunie 2020, iar 31 de cazuri au fost incluse în grupul MLL-r pozitiv (grupul de cazuri) și 93 de cazuri cu patru gene de fuziune comune (ETV6/RUNX1, BCR-ABL1, rearanjarea genei MLL și gena de fuziune E2A-PBX1) au fost negative. Cei 93 de copii au fost selectați aleatoriu prin eșantionare sistematică din 465 de copii cu LAL ca grup MLL-r negativ (grup de control).

Caracteristicile demografice și clinice, cum ar fi vârsta, sexul, numărul de leucocite, hemoglobina (Hb), trombocitele (PLT), stratificarea riscului și imunofenotipul la momentul diagnosticului inițial au fost înregistrate în întreaga cohortă, iar răspunsul la tratamentul cu prednison, examinarea frotiului de măduvă osoasă și boala minimă reziduală (MRD) în ziua 15 și ziua 33 a chimioterapiei de inducție au fost, de asemenea, monitorizate.

Criteriile de includere au vizat:

• vârsta ≤ 18 ani,
• prezentarea clinică în concordanță cu LAL și diagnosticul cert de LAL prin citomorfologia măduvei osoase, imunofenotip, citogenetică și biologie moleculară (ETV6/RUNX1, BCR-ABL1, rearanjarea genei MLL și gena de fuziune E2A-PBX1 ca teste de rutină)
• copii la primul episod (care nu au suferit nicio LAL înainte de a veni la spital pentru tratamentul aferent).

Toți pacienții au fost supuși unui screening pentru genele de fuziune relevante prin testare FISH sau PCR cantitativă în momentul diagnosticului inițial.

Criteriile de excludere au avut în vedere:

• Leucemie de linia T, B matură sau leucemie mixtă acută;
• LAL secundară unei boli imunodeficiente;
• A doua tumoră;
• Schimbare acută definită a LMC (leucemie mielocitară cronică);
• LAL cu sindrom Down,
• Utilizarea de glucocorticoizi pentru mai mult de o săptămână în luna anterioară înscrierii;
• Lipsa datelor MLL.

Rezultate și concluzii

Prevalența MLL-r pozitiv în întreaga cohortă a fost de 4,9%. Rata de remisiune completă (RC) în ziua 33 în grupul MLL-r pozitiv nu a fost diferită statistic de cea din grupul MLL-r negativ (96,8% vs 97,8%, P = 0,736). Analiza multivariată a arătat că celulele T, numărul de leucocite (WBC) ≥ 50 × 109/L, MLL-AF4 și boala minimă reziduală (MRD) D15 pozitivă au fost factori de risc independenți care afectează prognosticul copiilor MLL-r pozitivi.

Transplantul de celule stem (SCT) a fost un factor de prognostic independent favorabil care a afectat supraviețuirea fără evenimente (EFS) la pacienții MLL-r pozitiv (P = 0,027) și a existat o tendință spre un efect prognostic independent asupra supraviețuirii generale (OS) (P = 0,065).

OS prezis la 10 ani pemtru fiecare grup % (P = 0,049).:

• 46,67 ± 28,61% (MLL-AF4)
• 85,71 ± 22,37% (MLL-PTD)
• 75 ± 32,41% (MLL-ENL)
• 75 ± 32,41% (alte gene partenere MLL)
• 85,2 ± 9,77% (MLL-r negativ).

Pe toată durata monitorizării celor 124 de pacienți cu LAL,  5 (4%) cazuri au recidivat, cu o durată mediană de recidivă de 3,9 ani.

S-a sugerat că alterările din MLL-r joacă un rol important în activarea oncogenelor, dar rolul genelor partenere fuzionate cu acestea este neclar, în timp ce unele studii au arătat că LAL cu MLL-r pozitiv înregistrează caracteristici morfologice și histochimice similare în majoritatea cazurilor, iar LAL din copilărie cu MLL-r pozitiv, indiferent de tipul de genă parteneră, au avut un prognostic extrem de slab.

Studii anterioare au arătat că fuziunile MLL-AF4 în LLA au fost asociate cu o supraviețuire mai redusă. Un studiu nordic de mare amploare (n = 756), multicentric, retrospectiv, care a analizat prognosticul diferitelor tipuri de leucemie cu fuziune a genei MLL a arătat că MLL-AF4 și MLL-AF6 au avut un prognostic foarte limitat, cu o EFS la 10 ani de 29% și 11%, respectiv și o SG la 10 ani de 27 și, respectiv, 22%, în timp ce MLL-AF9 a avut o EFS la 10 ani de 50% și o SG de 63%, cu un prognostic relativ bun.

Studiile anterioare au arătat, de asemenea, pentru cazurile cu MLL-AF4 un prognostic mai slab decât cazurile cu genele partenere non-MLL-AF4, iar constatările de mai sus sugerează că diferitele gene partenere au avut efecte distincte asupra prognosticului pacienților cu leucemie MLL-r pozitivă.

În acest studiul, s-a constatat că genele partenere, cum ar fi MLL-AF4, MLL-PTD și MLL-ENL, au fost mai frecvente în MLL-r pozitiv LAL, iar comparația ulterioară a EFS și OS între cele trei grupuri a arătat diferențe semnificative din punct de vedere statistic, indicând că MLL-AF4 pozitiv ALL a avut cel mai rezervat prognostic, iar rezultatele au indicat, de asemenea, că tipul de genă de fuziune MLL (MLL-AF4) ca factor de prognostic de risc independent.

În neconcordanță cu alte rapoarte din literatura de specialitate, cea mai raportată genă parteneră în studiul nostru a fost MLL-PTD, care a avut un OS la 10 ani de 85,71 ± 22,37%, ceea ce arată un prognostic favorabil, sugerând că MLL-PTD poate fi un indicator al unui prognostic relativ bun. În schimb majoritatea literaturii de specialitate nu a inclus cazurile cu MLL-PTD, iar numărul limitat de cazuri incluse în acest studiu nu a fost suficient pentru a demonstra acest lucru, tocmai de aceea se recomandă ca prognosticul general al copiilor din acest grup să fie investigat ulterior.

Dintre cele 5 cazuri unde s-a înregistrat recidivă,  o proporție semnificativ mai mare a fost înregistrată în cazurile subiecților copii cu MLL-r pozitiv decât în grupul negativ. Toate recidivele s-au produs la nivelul măduvei osoase și au avut factori de risc ridicat pentru un prognostic rezervat, cum ar fi numărul de leucocite ≥ 50 × 109/L, fenotip de celule T sau D15 MRD pozitiv, în concordanță cu datele din literatura de specialitate.

Pe baza acestor constatări, autorii studiului iau în calcul faptul că MLL-r pozitiv nu ar trebui să fie clasificat în mod uniform ca un grup cu risc ridicat în practica clinică, dar că screening-ul pentru aceste gene partenere MLL este necesar pentru o stratificare precisă a riscului la diagnostic: cei care sunt pozitivi pentru MLL-AF4 pot fi tratați ca un grup cu risc ridicat, în timp ce alte gene partenere MLL trebuie să fie combinate în mod specific cu alți factori de prognostic (fenotip de celule T, WBC ≥ 50 × 109/L și D15 MRD pozitiv) pentru o evaluare completă. Mai mult, se pare că timpul până la recidivă pentru grupul MLL-r pozitiv este mai lung decât pentru grupul MLL-r negativ (9,6 vs. 3,9).

S-a presupus că motivul pentru recidiva târzie a copiilor MLL-r pozitiv a fost dat de faptul că respectiva combinație de chimioterapie medicamentoasă nu va distruge clona genei MLL formată în perioada fetală a copiilor cu LAL. Clona va suferi o transformare secundară după tratament, ceea ce va duce în cele din urmă la recidiva târzie a LAL.

În concluzie, rata de remisiune a LAL MLL-r pozitivă la copii a fost moderată, dar predispusă la recidivă, cu o supraviețuire generală scăzută și un prognostic rezervat pentru cei tratați doar cu chimioterapie. Prognosticul copiilor cu LAL MLL-r pozitivă a fost strâns legat de tipul de MLL-r, iar practica clinică ar trebui să fie includă screening-ul pentru genele partenere MLL și identificarea tiparului de combinare a acestora cu alți factori de prognostic, pentru o stratificare precisă a riscului.

---

Referințe:

1. Risk Factors for Childhood Leukemia | American Cancer Society
2. Leukemia – Symptoms and causes – Mayo Clinic
3. Prognostic value and outcome for acute lymphocytic leukemia in children with MLL rearrangement: a case-control study | BMC Cancer | Full Text (biomedcentral.com)
4. Meyer C, Burmeister T, Gröger D, Tsaur G, Fechina L, Renneville A, et al. The MLL Recombinome of acute Leukemias in 2017. Leukemia. 2018;32:273–84.
5. Leukemia: Symptoms, Signs, Causes, Types & Treatment (clevelandclinic.org)
6. Leukemia in Children (stanfordchildrens.org)