Pacienți sub tratament pentru boala celiacă: Evidențe clinice privind reacțiile acute la gluten și eliberarea de citokine

Boala celiacă (celiachie, sprue celiac sau enteropatie sensibilă la gluten) este o afecțiune determinată de o reacție imunologică la consumul de gluten, o proteină care se găsește în grâu, orz și secară. Consumul de gluten declanșează un răspuns imun local, reacție ce deteriorează mucoasa intestinului subțire și îl împiedică să absoarbă unele substanțe nutritive¹.

În ultimii 30 de ani, s-a observat o creștere a numărului de cazuri noi la femei (17,4 la 100.000 de persoane/ an) și copii, în comparație cu bărbații² (7,8 la 100.000 persoane/ an). Incidența bolii celiace în rândul copiilor a fost de 21,3 la 100.000 de persoane/ an, versus 12,9 la 100.000 de persoane/ an la adulți. Examinarea în timp arată că aceste rate de incidență înregistrează o evoluție, cu o creștere medie de 7,5% pe an în ultimele decenii.

Aproximativ 15% dintre pacienții cu boală celiacă dezvoltă, ca efect secundar, dermatita herpetiformă  – o afecțiune cronică a pielii. Dermatita herpetiformă se manifestă ca o erupție cutanată, ce se prezintă sub forma unor grupuri de vezicule, însoțite de prurit. Acestea sunt localizate, de regulă, la nivelul coatelor, genunchilor, feselor sau scalpului.

Singurul tratament pentru boala celiacă este reprezentat de instituirea unei diete restrictive, fără gluten, pe viață. În mod obișnuit, persoanele cu boală celiacă prezintă deficit de fibre, fier, calciu, magneziu, zinc, acid folic, niacină, riboflavină, vitamina B12 și vitamina D, precum și de aport caloric și de proteine. Deficiențele de cupru și vitamina B6 sunt, de asemenea, posibile, dar mai puțin frecvente. Suplimentarea cu B12 și folați poate ajuta persoanele cu boală celiacă să amelioreze stările de anxietate și depresie cauzate de hipovitaminoze³.

Cu toate acestea, pacienții pot continua să prezinte deficit de vitamina B, deoarece dieta fără gluten este posibil să nu asigure o suplimentare suficientă. Acest lucru poate fi remediat prin aportul exogen, zilnic, de multivitamine fără gluten. Aportul exogen de multivitamine nu trebuie să depășească 100% din doza zilnică recomandată (DZR) pentru fiecare dintre vitaminele și mineralele din compoziție. Suplimentarea cu calciu și vitamina D poate fi, de asemenea, prescrisă de către medic, dacă aportul nu este suficient.

Evidențe clinice privind influența datelor pacientului asupra reacțiilor acute la gluten și eliberarea de citokine în boala celiacă tratată

Pacienții cu boală celiacă (BC) raportează frecvent simptome asociate cu ingestia de gluten, dar există puține studii care să controleze riguros înregistrarea exactă a simptomatologiei legate de gluten. Printre acestea se numără efectele nocebo, în care așteptările negative ale pacienților la o potențială expunere la gluten le influențează simptomele și prezența unor componente dietetice care nu sunt gluten, cum ar fi carbohidrații fermentescibili (FODMAP) – pot provoca simptome specifice sindromului de colon iritabil (IBS), independent de gluten⁴.

În mai multe studii recente de provocare alimentară cu gluten, realizate pe grupuri mici de pacienți cu celiachie tratată, atât testele nemascate de provocare cu gluten și cât și testările realizate cu grup control (design dublu-orb), provoacă o agravare semnificativă a simptomatologiei clinice de tipul grețurilor și a vărsăturilor, în decurs de 2 h, cu un vârf la 3 până la 4 h. Modificări ale tranzitului intestinal de tipul diareei au fost rar întâlnite. Această reacție simptomatică acută la gluten la pacienții cu BC tratată este legată de creșteri concomitente semnificative ale citokinelor serice care nu sunt observate la persoanele fără BC sau la cele cu sensibilitate la gluten autodeclarată fără BC.

Nivelurile serice ale interleukinei (IL)-2 cresc cel mai devreme și cel mai mult în semnătura citokinelor serice observată după ingestia de gluten⁵. La pacienții cu boala celiacă tratată cărora li se administrează prin injectare intradermică peptide de gluten corespunzătoare epitopilor imuno-dominanți HLA-DQ2.5  se evidențiază o asociere aproape identică a simptomatologiei digestive și a eliberării de citokine sistemice. Aceste constatări sugerează un rol principal neașteptat al celulelor T CD4+ activate specific la gluten în simptomele timpurii după ingestia de gluten. Cu toate acestea, o înțelegere mai detaliată necesită studii realizate pe cohorte substanțial mai mari care nu se concentrează doar pe pacienții pozitivi pentru HLA-DQ2.5.

Într-un studiu care a inclus 295 de adulți tratați pentru CD, observați timp de 6 ore după o provocare alimentară nemascată constând în administrarea de 10 g de gluten de grâu vital (cu conținut scăzut de FODMAP) în 100 ml de apă s-a urmărit caracterizarea factorilor demografici, genetici și clinici ce influențează severitatea simptomelor și eliberarea de IL-2 după ingestia de gluten.

Datele obținute evidențiază rolul clinic potențial al provocării la gluten în bolus în îngrijirea pacienților cu și fără BC care urmează o dietă fără gluten. În cadrul acestui studiu observațional, longitudinal care a inclus subiecți cu vârste între 18 și 70 de ani cu atrofie vilozitară duodenală documentată medical și serologie ridicată specifică pentru boala celiacă s-a urmărit evoluția pacienților pe durata urmării unei diete fără gluten timp de cel puțin 1 an.

Pacienții au fost excluși din analiză dacă s-a constatat ulterior că genotipul lor HLA-DQ era incompatibil cu BC (absența HLA-DQA1*05, HLA-DQA1*03, HLA-DQB1*02 sau HLA-DQB1*03), sau dacă nu au fost înregistrate date despre simptome după provocarea cu gluten în urma screeningului. Proba de provocare alimentară, administrată sub formă de bolus în 100 ml de apă timp de 2 minute, a cuprins 10 g de gluten vital de grâu (Gem of the West® Vital Wheat Gluten, Manildra Group, Auburn, NSW, Australia). Conținutul de proteine al glutenului vital de grâu a fost de 78 g la 100 g (Eurofins Microbiology Laboratories Inc.). Conținutul de FODMAP a fost scăzut, cu un fructan total de 0,074 g/ porție și un FODMAP total de 0,089 g/ porție, folosind metodele raportate (Monash University, Melbourne, Victoria, Australia).

Acest studiu oferă perspective noi în ceea ce privește relația dintre simptomele mediate de gluten și activarea sistemului imun, precum și influența factorilor demografici. Pentru prima dată, au fost obținute dovezi funcționale privind influența genei HLA-DQB*02 asupra activării imune in vivo după ingestia orală de gluten. De asemenea, au fost furnizate date funcționale care susțin studiile populaționale conform cărora HLA-DQ7 ar trebui luat în considerare ca genotip asociat cu susceptibilitate crescută pentru BC.

De asemenea, studiul susține și completează constatările din studiile anterioare care au implicat cohorte mai mici și mai selecționate de pacienți. Severitatea simptomelor digestive individuale a fost puternic corelată cu creșteri ale nivelului seric de IL-2 . Cinetica concentrațiilor serice de IL-2 s-a corelat pozitiv cu severitatea simptomelor digestive precoce, în special greața. Unele simptome întâlnite la pacienții cu celiachie (CeD PRO), inclusiv gazele, cefaleea și oboseala, nu au fost corelate cu nivelurile serice de IL-2 și, prin urmare, pot fi explicate mai mult de prezența unor factori care nu sunt legați de administrarea de gluten, cum ar fi efectul nocebo.

În acest studiu, eliberarea de citokine a fost reproductibilă după teste succesive de provocare cu gluten, iar răspunsurile au fost strâns corelate pentru fiecare pacient în parte. Prin urmare, este probabil ca la pacienții cu BC tratată care ingerează gluten din greșeală, mucoasa intestinalui subțire, organele limfoide asociate intestinului și organele extraintestinale să fie expuse în mod regulat la concentrații ridicate de citokine proinflamatorii. Eliberarea sistemică de citokine după ingestia de gluten poate oferi o explicație pentru unele dintre manifestările extraintestinale raportate pentru BC.

Febra, hipotensiunea și hipoxia sunt caracteristici cardinale ale sindromului de eliberare de citokine asociat substanțelor administrate pe cale sistemică, dar aceste evenimente adverse au fost absente sau rare după gluten. Acest studiu arată că o singură expunere la gluten ridică tranzitoriu nivelurile serice de IL-2 până la 1000 pg/ ml, valoare care depășește nivelurile maxime obținute după administrarea primei doze de produs biologic anti-CD3 sau după imunoterapia cu celule CAR-T.

Majoritatea pacienților cu boală celiacă tratată prezintă un răspuns caracteristic la citokine și simptome după provocarea acută cu gluten oral. Greața și vărsăturile sunt semnele distinctive ale reacțiilor moderate sau mai severe de eliberare de citokine după gluten.

Astfel, provocarea la gluten în bolus cu evaluări IL-2 are potențialul de a fi integrată în practica clinică pentru a evalua diagnosticul și a ghida managementul pacienților care urmează diete fără gluten.

Referințe:

1. Celiac disease – Symptoms and causes – Mayo Clinic
2. Incidence of Celiac Disease Steadily Increasing | Celiac Disease Foundation
3. Treatment & Follow-Up | Celiac Disease Foundation
4. Skodje GI, Sarna VK, Minelle IH, Rolfsen KL, Muir JG, Gibson PR, Veierod MB, Henriksen C, Lundin KEA. Fructan, rather than gluten, induces symptoms in patients with self-reported non-celiac gluten sensitivity. Gastroenterology. 2018;154(3):529–39 e522.; Colloca L, Barsky AJ. Placebo and nocebo effects. N Engl J Med. 2020;382(6):554–61.
5. Patient factors influencing acute gluten reactions and cytokine release in treated coeliac disease | BMC Medicine | Full Text (biomedcentral.com)
6. Tye-Din JA, Daveson AJM, Ee HC, Goel G, MacDougall J, Acaster S, Goldstein KE, Dzuris JL, Neff KM, Truitt KE, et al. Elevated serum interleukin-2 after gluten correlates with symptoms and is a potential diagnostic biomarker for coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther. 2019;50(8):901–10.