Sindrom nefrotic: evidențe clinice privind complicațiile la copii

Cuprins:

• Care sunt cauzele sindromului nefrotic?
• Care sunt consecințele apariției unui sindrom nefrotic?
• Sindrom nefrotic (SN) pur
• Evidențe clinice privind incidența tromboembolismului la copiii cu sindrom nefrotic primar

Care sunt cauzele sindromului nefrotic?

Sindromul nefrotic nu este specific afecțiunilor renale, putând fi întâlnit în orice afecțiune (lupus sistemic, diabet) care deteriorează unitățile de filtrare și determină pierderea de proteine în urină.²

Care sunt consecințele apariției unui sindrom nefrotic?

Majoritatea copiilor cu sindrom nefrotic au perioade de remisiune asociate cu perioade de recidivă sau recădere. În cele mai multe cazuri, recăderile devin mai puțin frecvente pe măsură ce copiii cresc și, adesea, încetează până la sfârșitul adolescenței.

Unele dintre principalele semne și simptome asociate cu sindromul nefrotic includ:³

• Edeme (hipoalbuminemia cu scăderea presiunii oncotice plasmatice). De obicei, edemațierea este observată mai întâi în jurul ochilor, apoi în jurul gleznelor și în restul corpului.
• Infecții – prin scăderea titrului de anticorpi și creșterea predispoziției copiilor de a contacta infecții.
• Modificări ale aspectului macroscopic și ale cantității  urinei – ocazional, proteinuria modifică consistența și culoarea urinei, aceasta devinind spumoasă și închisă la culoare. De asemenea, unii copii cu sindrom nefrotic prezintă în timpul recidivelor oligourie până la anurie.
• Tromboză – din cauza eliminării la nivel urinar a proteinelor implicate în cascada coagulării, crește riscul de formare a trombilor sanguini cu prognostic sever  În timpul recidivelor sindromului nefrotic, sângele devine, de asemenea, mai concentrat, ceea ce poate duce la formarea de cheaguri.

Sindrom nefrotic (SN) pur

SN pur se caracterizează prin edeme generalizate, albe, pufoase, moi, asociate cu o proteinurie de peste 40 mg/h/m² și hipoalbuminemie (2,5g/100 ml). La copii, vârsta de la care acesta este descris în literatura medicală se variază între 12 săptămâni și 16 ani.

Cazurile încadrate în această definiție trebuie să îndeplinească următoarele condiții: absența tratamentului, nu asociază nicio boală sistemică, funcție renală normală (clearance la creatinina endogenă nemodificat), răspuns terapeutic la cortizon.

• Etiologia este neprecizată, se notează în antecedente: infecții virale, unele vaccinări, înțepături de insecte. Nu au putut fi demonstrate complexe imune circulante, dar s-a invocat afectarea imunității celulare.⁴ Este vorba despre o anomalie sistemică a limfocitelor T-dependente, având ca rezultat producerea de limfokine toxice pentru membrana bazală glomerulară (factor de permeabilizare a membranei bazale glomerulare).
• Histopatologic, SN pur se caracterizează prin glomeruli normali la examinarea cu microscopul optic, fără depozite de imunoglobuline și complement, fiind cel mai frecvent tip de sindrom nefrotic la copil (80-90%). Microscopia electronică a demonstrat fuziunea pedicelelor podocitelor.
• Examene paraclinice. Examenul urinei colectată în 24h este crucial pentru stabilirea diagnosticului, deoarece examenul sumarului de urină poate să nu prezinte modificări sugestive. În urina pe 24h se evidențiază hiperalbuminurie (>0,10g/kg). Este vorba despre o proteinurie selectivă care interesează numai moleculele mici (albumina, gamaglobulina, transferina). Indicele de selectivitate al proteinuriei se face comparând clearence-ul IgG cu clearence-ul transferinei. Raportul celor două clearence-uri reprezintă indicele de selectivitate.

Alte modificări urinare sunt facultative. În formele clasice, lipsește sindromul nefritic (hematurie cilindrurică), iar cristalele birefringente de colesterol, cu aspect de „cruce de Malta” în lumină polarizată, apar rar.

Ionograma urinară exprimă hiperaldosterismul secundar și se caracterizează prin scăderea eliminării sodiului și creșterea eliminării potasiului. Biochimia sângelui este caracteristică. Consecința pierderilor urinare, hipoproteinemia (3-5g/dl), cu hipoalbuminemie (2-3 g/dl), domină modificările serice.

Edemele hipoproteice se instalează la o proteinemie sub 3g/dl. Hiperlipidemia depaseste 700 mg/dl. Electroforeza proteinelor serice evidențiază disproteinemia marcată de hiper α₂-globulinemie (>15%), hiper β-globulinemie (cele mai mari molecule care, din cauza dimensiunilor, se adună deasupra ”sitei” reprezentate de permeabilitatea crescută a membranei bazale). În formele tipice, se înregistrează hipogamaglobulinemie (IgG, având molecula mică, se pierde glomerular).

Anemia este explicată prin hemodiluție și prin pierderea urinară de transferină. Valorile VSH pot fi foarte crescute (>100 mm/h), dar nu semnifică inflamație, ci se datorează disproteinemiei. Nu există nici sindrom nefritic urinar și nici sindrom de retenție azotată – ureea, acidul uric și creatinina având valori normale. Complementul seric este normal, la fel și clearanace-ul la creatinină.

Complicațiile cele mai frecvente sunt infecțiile sistemice și infecțiile urinare frecvent asociate, cauzate de hipogamaglobulinemie.

Evidențe clinice privind incidența tromboembolismului la copiii cu sindrom nefrotic primar

Sindromul nefrotic primar (SNP) descrie un grup de sindroame clinice care se prezintă cu proteinurie masivă însoțită de edem, hipoalbuminemie și hiperlipidemie. Tromboembolismul (TE) este una dintre complicațiile majore ale SNP și o complicație gravă care pune în pericol viața pacienților afectați, pe lângă infecție.

Deși prevalența sa nu este la fel de mare ca infecția, dizabilitatea și mortalitatea mai mari legate de TE au atras atenția lumii medicale. S-a raportat că mortalitatea SNP cu TE la copii este de aproximativ 8,5% și, în special pentru tromboza venoasă cerebrală, mortalitatea este de până la 10%; prin urmare, gestionarea precoce este crucială.⁵

Prevalența tromboembolismului venos (TEV) este semnificativ mai mare decât cea a tromboembolismului arterial (TAE) la pacienții pediatrici, ale căror tipuri comune includ tromboza venoasă renală (TVR), tromboza venoasă profundă (TVP), embolia pulmonară (EP) și tromboza venoasă cerebrală (TVC). S-a raportat că prevalența TE la pacienții pediatrici cu SN este de 1,8%-5%; Studiile observaționale pe această temă sunt rare la nivel Mondial, analize sistematice efectuate fiind și mai puține.

Există multe studii de caz publicate cu subiecți copii cu SNP complicat cu TE; cu toate acestea, au fost efectuate puține studii observaționale de amploare. Deși incidența PNS cu TE este scăzută la copii, au fost raportate multe decese asociate cu aceasta. În total, în literatura de specialitate inclusă în acest studiu au apărut 121 de cazuri de TE, dintre care au fost raportate 5 decese, iar unele cazuri au avut sechele legate de tromboză.

Într-o analiză sistematică recentă (Whang Z și colaboratorii, 2023) incidența globală a TE în SNP la copiii din întreaga lume a fost de 4,9%, care a fost aproape de incidența raportată în studiile anterioare. Studiile efectuate de Betul et al. și Liu et al. au raportat o incidență semnificativ mai mare a tromboembolismului (9% și 13%), care ar fi putut fi cauzată de tipul patologic de nefropatie al cazurilor incluse. Studiile sugerează că incidența la bărbați este mai mare: Studiul efectuat de Betul et al. a arătat diferențe semnificative între bărbați și femei, care ar fi putut fi rezultatul unor prejudecăți de admitere în studiul clinic.

Această analiză sistematică a identificat o incidență a TVP la copiii cu SNP de 2,03%, mai mică decât incidența raportată anterior în alte cercetări, de 7%. Acest lucru a fost considerat a fi legat de excluderea cazurilor cu nefropatie secundară. Deși incidența EP a fost mai mică (0.73%), mortalitatea asociată acesteia a fost mai mare.

Au fost identificați mai mulți factori asociați cu dezvoltarea bolii tromboembolice în SN. Analiza multivariată arată că vârsta ≥ 12 ani și proteinuria severă sunt factori de risc independenți pentru tromboembolism. Nefropatia membranoasă este cel mai frecvent tip patologic complicat de tromboembolism. În plus, predispoziția genetică poate să nu fie legată de apariția sindromului nefrotic la copii, dar joacă un rol semnificativ asupra tromboembolismului după SN. SN secundar este mai predispus la tromboză decât SN primar.

Rezultatele acestei meta-analize recente au arătat că incidența TE în PNS la copii a fost de 4,9%. Pentru a îmbunătăți calitatea vieții și prognosticul copiilor cu PNS, ar trebui acordată mai multă atenție incidenței TE. În plus, trebuie efectuate mai multe studii privind factorii de risc, fiziopatologia și măsurile de prevenire și tratare a TE, cu scopul de a reduce incidența TE.

Există încă multe controverse cu privire la necesitatea administrării de medicamente anticoagulante profilactice la pacienții cu SN, la momentul recomandării, la selecția și dozajul medicamentelor. Cele mai recente ghiduri emise de KDIGO 2021 prezintă algoritmul de profilaxie anticoagulantă pentru pacienții cu nefropatie membranoasă.

Astfel, se propune ca momentul și selecția medicației să fie determinate în funcție de concentrația proteinelor serice, de factorii de risc de tromboză și de riscul de sângerare. Nu se fac recomandări pentru alte tipuri patologice de SN. Dovezile care susțin recomandările pentru terapia antitrombotică pediatrică sunt încă slabe. La copiii cu TEV, ghidurile emise de către American College of Chest Physicians sugerează ca terapia trombolitică să fie utilizată numai în cazul trombozelor care pun în pericol viața sau membrele.

Referințe:

1. Nephrotic syndrome – Symptoms & causes – Mayo Clinic
2. Nephrotic syndrome symptoms, causes, & treatment | National Kidney Foundation
3. Nephrotic syndrome in children – NHS (www.nhs.uk)
4. Eugen Ciofu, Carmen Ciofu – ”Esențialul în pediatrie”, 2002
5. Incidence of thromboembolism in children with primary nephrotic syndrome: a systematic review and metaanalysis | BMC Nephrology | Full Text (biomedcentral.com)