facebook

Carbamazepina

250 Lei
Trimite pe e-mail acest articol
Printeaza acest articol

Informaţii generale şi recomandări pentru testare

In practica medicală curentă este recunoscută din ce în ce mai mult importanţa determinării periodice a nivelului în sânge al multora din medicamentele administrate, fie datorită potenţialului crescut de reacţii adverse, fie complianţei reduse a pacienţilor.

Monitorizarea terapeutică a unui medicament (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) are drept scop menţinerea concentraţiei acestuia în intervalul terapeutic, definit ca acel interval de valori ale nivelului în ser, plasmă sau sânge integral în care medicamentul respectiv îşi exercită efectele clinice cu reacţii adverse minime pentru majoritatea pacienţilor.

Conceptul de TDM se referă astfel la măsurarea concentraţiei medicamentelor pentru a optimiza şi adapta tratamentul la nivel individual (terapie personalizată). Pentru realizarea acestei ţinte terapeutice este important să se cunoască pentru medicamentele administrate date legate de:

farmacocinetică: studiază efectele medicamentului asupra organismului (relaţia doză-efect);

farmacodinamică: studiază efectele organismului asupra medicamentelor (absorbţie, distribuţie etc); 

farmacogenetică: studiază modelul genetic al metabolizării medicamentelor luând în considerare variaţiile individuale. 

Pentru a obţine rezultate pentru concentraţiile medicamentoase cu utilitate clinică este important ca proba să fie recoltată în aşa numita „steady state” (stare de echilibru) în care rata de medicament ce pătrunde în organism este egală cu cea eliminată. Atunci când o doză fixă de medicament este administrată la intervale de timp regulate, acesta se va acumula în organism în cursul fazei de absorbţie până este atinsă starea de echilibru; perioada de timp necesară pentru a se ajunge la steady state depinde de  timpul de înjumătăţire al medicamentului (T1/2), adică timpul în care concentraţia medicamentului în sânge se reduce la jumătate. La rândul său T1/2 depinde de rata de metabolizare şi excreţie. In condiţiile unei distribuţii rapide şi uniforme a medicamentului în organism (cinetica de ordinul I), precum şi în absenţa unei doze de încărcare, este nevoie de un interval de timp echivalent cu cel puţin 5 T1/2 pentru a obţine steady state (vezi fig. 20.3.1)1;2;4.

 

Fig 20.3.1 Obţinerea steady state

Acest proces poate fi rezumat astfel:

    k

D→E             D = concentraţia medicamentului  E = forma excretată a medicamentului

                      k = constanta de dispariţie a lui D

 T1/2 = 0.693/k

Asa cum reiese din ecuaţie, T1/2 este o constantă  şi nu depinde de concentraţia medicamentului. Daca T1/2 este cunoscut se poate calcula modul de impărţire a dozelor şi intervalul de timp la care trebuie administrate pentru a se atinge nivelul terapeutic.

Totuşi, unele medicamente sunt metabolizate printr-un alt tip de cinetică decat cea de ordinul I, suferind mai intâi o metabolizare in ficat, urmată de o distribuţie multicompartimentală in organism (medicamentul are o anumită rată de distribuţie plasmatică  şi o rată diferită de distribuţie tisulară). In aceste cazuri timpul necesar pentru a atinge steady state poate să fie diferit de echivalentul a 5 T1/2 .

Cu excepţia urgenţelor medicale, in cazurile in care se modifică dozele administrate şi se adaugă sau se scot medicamente asociate, se va aştepta obţinerea unei noi stări de echilibru inainte de recoltarea probei pentru monitorizarea terapeutică. Intr-un mod similar, se va aştepta aceeaşi perioadă de timp până când un medicament aflat in steady state se va elimina din organism la intreruperea administrării2.

Odată atinsă starea de echilibru probele de sânge pot fi recoltate in două momente diferite:

-in momentul nivelului maxim (peak samples): la 2-3 ore după administrarea unei doze orale, la 30-60 minute după o doză administrată intravenos, la 2-4 ore după o doză administrată intramuscular sau la 1-1 şi ½ ore după o doză administrată intranazal;

-in momentul nivelului minim (trough samples): imediat inaintea administrării următoarei doze; acest moment este recomandat in majoritatea cazurilor.

Monitorizarea terapeutică a medicamentelor este indicată in special in următoarele situaţii:

• perturbarea relaţiei doză-efect;
• eşec in obţinerea efectului terapeutic sau suspectarea unei intoxicaţii;
• efect imposibil sau foarte greu de confirmat clinic (de exemplu in cazul imunosupresoarelor);
• interval terapeutic ingust (de exemplu in cazul glicozidelor);
• complianţa redusă a pacienţilor (persoane vârstnice sau cu boli psihice);
• prezenţa unor afecţiuni care afectează absorbţia, distribuţia, metabolizarea şi excreţia medicamentelor;
• administrarea simultană de medicamente care prezintă aceeaşi cale de eliminare;
• copii şi persoane vârstnice la care este afectat volumul de distribuţie: redus in cazul vârstnicilor şi crescut la copii.

Clasele de medicamente pentru care se recomanda in mod special TDM sunt următoarele:

  • glicozide cardiace: digoxin, digitoxin;
  • antiaritmice:  amiodarona, flecainida, procainamida, chinidina;
  • antiastmatice: teofilina;
  • antibiotice: aminoglicozide, vancomicina;
  • antivirale: medicamentele pentru infecţia HIV, ganciclovir;
  • anticonvulsivante: fenobarbital, carbamazepin, fenitoin, acid valproic, gabapentin, primidona, lamotrigin;
  • medicamente psihotrope: litiu, antidepresive triciclice, neuroleptice;
  • imunosupresoare: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, acid micofenolic, azatioprina;
  • citostatice: methotrexat1;2.

In tabelul de mai jos sunt precizate pentru anumite medicamente T1/2, intervalul de timp necesar pentru a se ajunge la steady state, tipul de probă pentru TDM si stabilitatea acesteia, intervalul terapeutic1;4:

MEDICAMENT

T1/2 

T pana la steady state

Tip proba

Stabilitate proba

Metoda de determinare

Interval terapeutic

Digoxin

36-48 h

7-10 zile

Ser

7 zile

la 2-8°C

ECLIA

0.9-2 ng/mL

Amiodarona

26-107 zile

Nu se aplica

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

0.5-2 mg/L

Flecainida

12-27 ore

3-6 zile

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

0.2-0.8 mg/L

Teofilina

7-11 ore (adult);

1-8 ore (copil)

 

15-55 ore (adult);

5-40 ore (copil)

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

< 1 an:

5-10 mg/L

        ≥ 1 an:   

8-20 mg/L

 

Vancomicina

3-8 ore

1-2 zile

Ser

7 zile

la 2-8°C

FPIA

5 – 10 µg/mL

 

Carbamazepin

14-47 ore (adult);

8-19 ore (copil)

7-12 zile (adult);

2-4 zile (copil)

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

4-10 mg/L

Acid valproic

9-16 ore (adult);

7-13 ore (copil)

2-4 zile (adult);

2-4 zile (copil)

Ser

7 zile

la 2-8°C

CEDIA

50-100 mg/L

Topiramat

19-23 ore

5 zile

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

1-10 mg/L

Etosuximid

50-60 ore (adult);

30 ore (copil)

8-12 zile (adult);

6-10 zile (copil)

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

40-100 mg/L

Fenobarbital

81-117 ore (adult);

40-70 ore (copil)

17-24 zile (adult);

8-15 zile (copil)

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

10-40 mg/L

Fenitoin

18-22 ore (adult);

7-29 ore (copil)

4-8 zile (adult);

2-5 zile (copil)

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

<14 ani:

10-20 mg/L

>14 ani:

6-14 mg/L

Gabapentin

5-7 ore (adult);

4-6 ore (copil)

1-2 zile (adult);

1-2 zile (copil)

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

2 – 10 µg/mL

Lamotrigin

15-30 ore (adult);

30 ore (copil)

3-10 zile (adult);

3-10 zile (copil)

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

<14 ani:

5-15 mg/L

>14 ani:

1-5 mg/L

Primidona

3-7 ore (adult);

4-6 ore (copil)

16-60 ore (adult);

20-30 ore (copil)

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

5-15 mg/L

Amitriptilina

8-51 ore

2-6 zile

Ser

7 zile la 2-8°C

LC-MS/MS

50-300 µg/L

Litiu

14-30 ore

2-7 zile

Ser

8 ore la temperatura camerei; 24 ore la 2-8°C; 6 luni la -18°C.

ISE

Mania acuta: 0.6-1.2 mmol/L.

• Protectie impotriva viitoarelor episoade la pacientii cu afectiune bipolara: 0.8-1.0 mmol/L.

• Depresie: 0.5- 1.5 mmol/L

Clomipramin

12-36 ore

3 saptamani

Ser

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS

90-250 µg/L

Clozapina

4-66 ore

Nu se aplica

Ser

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS

350-600 µg/L

Olanzapin

21-54 ore (adult

≤65 ani);

32-81 ore (adult >65 ani)

7 zile

Ser

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS

 10-80 µg/L

Doxepin

8-25 ore

2.5-5 zile

Ser

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS

20-150 µg/L

Imipramin

6-20 ore

2-5 zile

Ser

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS

45-150 µg/L

Maprotilin

36-105 ore

14 zile

Ser

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS

125-200 µg/L

Trimipramin

16-39 ore

Nu se aplica

Ser

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS

150-350 µg/L

Haloperidol

41-41 ore (lactat);

14-28 zile (decanoat)

3-9 zile (lactat); nu se aplica

Ser

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS

5-16 µg/L

Risperidon

3 ore (fast metabolizerrisperidon); 21 ore (fast metabolizer9-hidroxi-risperidon); 20 ore (slow metabolizerrisperidon); 30 ore (slow metabolizer9-hidroxi-risperidon);

1 zi (fast metabolizerrisperidon); 5-6 zile  (fast metabolizer9-hidroxi-risperidon); 5 zile (slow metabolizerrisperidon); nu se aplica (slow metabolizer9-hidroxi-risperidon).

Ser

7 zile

la 2-8°C

LC-MS/MS

10-120 µg/L

Ciclosporina A

6-27 ore

2-6 zile

Sange EDTA

5 zile

la -20°C

LC-MS/MS

Intervalul terapeutic variaza in functie de tipul transplantului si perioada de timp de la transplant.Pentru afectiuni dermatologice si reumatologice:<100 µg/L

Pentru sindrom nefrotic: 60-160 µg/L.

Tacrolimus

4-35 ore (adult);

4-12 ore (copil)

2-6 zile (adult); nu se aplica la copil

Sange EDTA

5 zile

la -20°C

LC-MS/MS

– in primele 2 luni de la transplant:

15-20 µg/L

– dupa

 2 luni de la transplant:

8-15 µg/L

Sirolimus

46-78 ore

5-7 zile

Sange EDTA

5 zile

la -20°C

LC-MS/MS

4-20 µg/L

Acid micofenolic

8-18 ore (adult); variabil la copil

Nu se aplica

Ser

7 zile

la 2-8°C

HPLC

1-3.5 µg/mL

Methotrexat

Cinetica bifazica

Ser

 

7 zile

la 2-8°C protejat de lumina

FPIA

Se asociaza cu un risc crescut de toxicitate:

– valorile > 5-10  µmol/L la 24 h de la admistrare;

– valorile > 0.5-1  µmol/L la 48 h de la administrare;

– valorile > 0.2  µmol/L la 72 h de la administrare.

 ECLIA = metoda imunochimica cu detectie prin chemiluminiscenta

HPLC = cromatografie de lichide sub inalta presiune

LC-MS/MS = cromatografie de lichide cuplata cu spectrometrie de masa

FPIA = fluorescent polarization immunoassay (metoda imunochimica cu detectie prin fluorescenta polarizata)

CEDIA = cloned enzyme donor immunoassay (metoda imunoenzimatica care utilizeaza tehnologia ADN-ului recombinant)

ISE = ion selective electrode (metoda potentiometrica)

Anticonvulsivante

Sunt medicamente utile in tratamentul epilepsiei, in special pentru crizele grand mal, petit mal, psihomotorii, precum si in unele afectiuni cum ar fi tic douloureux (nevralgia de trigemen). Desi mecanismul de actiune al acestor medicamente nu a fost elucidat, se pare ca toate, posibil cu exceptia fenobarbitalului, blocheaza influxul de sodiu in neuronii a caror membrana este afectata. In plus, unele medicamente si in special fenitoinul blocheaza de asemenea influxul secundar de calciu in aceste celule. Fenobarbitalul si, posibil, fenitoinul stabilizaeaza membrana neuronilor afectati.

Multe din anticonvulsivante exercita efect asupra convulsiilor grand mal, insa sunt ineficace asupra celor de tip petit mal. Doar etosuximidul si acidul valproic au un efect terpeutic in aceste conditii.

In concluzie, desi mecanismul de actiune al anticonvulsivantelor pare sa fie similar, acestea difera in ceea ce priveste specificitatea2.

Carbamazepin este un medicament utilizat in controlul crizelor convulsive partiale, atat cu simptome de lob temporal cat si psihomotorii, crizelor tonico-clonice generalizate, precum si ca analgezic in nevralgiile de trigemen.

Initial, carbamazepina se administreaza in doze de 400 mg/zi la adult si de 200 mg/zi la copil, dupa care se creste progresiv pana la obtinerea steady state (maxim 1200 mg/zi la adult si 1000 mg/zi la copil).

Carbamazepina are un volum de distributie de 1.4 L/kg si se leaga in proportie de 75% de proteinele plasmatice.

10,11-carbamazepin epoxid (CBZ 10-11) este un metabolit activ care reprezinta principala forma a medicamentului la copil, cu un volum de distributie de 1.1 L/kg. Intervalul terapeutic pentru acest metabolit este de 0.2-2 mg/L.

Anemia aplastica si agranulocitoza sunt reactii adeverse rare; toxicitatea asociata cu supradozarea carbamazepinei apare la niveluri serice >12 mg/L si se caracterizeaza initial prin respiratie neregulata, excitabilitate musculara si hiperreflexie urmate de hiporeflexie, tahicardie, hipotensiune si alterarea starii de constienta pana la coma3.

 

Bibliografie

1. Laborator Synevo. Referinte specifice tehnologiei de lucru utilizate. 2010. Ref Type: Catalog.

2. Matthew R. Pincus, Naif Z. Abraham. Toxicology and Therapeutic Drug Monitoring. In Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Saunders-Elsevier, 21st Edition, 2007, 308-320.

3. Mayo Clinic/Mayo Medical LaboratoriesTest Catalogs and Guides. Carbamazepine, Total, Serum. www.mayomedicallaboratories.com. Ref Type: Internet Communication.

4. Quest Diagnostics. Therapeutic Drug Monitoring. Drug Half-Life, Steady State, and Recommended Sample Collection Time. www.questdiagnostics.com. Ref Type: Internet Communication.

Abonează-te la Newsletter