Beneficiile terapiei cu gonadotropine în disfuncția ovulatorie

Cuprins:

• Care este fiziologia funcției ovariene?
• Ce etiologie are disfuncția ovulatorie?
• Ce opțiuni medicamentoase pot fi incluse in tratamentul disfuncției ovariene?
• Ce indicație are gonadotropina?
• Ce proprietăţi farmacocinetice sunt relevante pentru menotropină?
• Care sunt posibilele reacții adverse?

Care este fiziologia funcției ovariene?

Similar ca la nivel adrenal, epiteliul celular ovarian produce steroizi în concordanță cu aparatul enzimatic exprimat la acest nivel: celulele tecale produc doar androgeni, deoarece nu exprimă aromatază, celulele granuloase produc estrogeni, în faza foliculară, deoarece prezintă intracelular aromatază, respectiv produc progesteron în faza luteală, deoarece nu au citocromul P17 (CYP 17).

Hormonii produși sunt de 2 tipuri:

• androgeni – ovarul este responsabil de secreția a 2/3 din testosteronul organismului = 1/3 prin secreție direct ovariană și 1/3 prin conversia periferică a androstendionului ovarian secretat. Secreția ovariană de dehidroepiandrosteronul-sulfat (DHEAS) reprezintă 5% din producția sistemică.
• estrogeni – 95% din estradiolul organismului este produs de ovar, 50% din estrone; restul estrogenilor sunt produși preferential periferic.

Estradiolul este principalul reprezentant al estrogenilor, alături de estronă și estriol. Acționează la nivelul receptorilor nucleari estrogenici și la nivelul celulelor efectoare.

Funcționalitatea hormonală ovariană se manifestă strict în etapa de maturitate funcțională ovariană, adică perioada fertilității feminine – între pubertate și menopauză, fiind inhibată de la naștere până la pubertate și, ulterior, post-menopauză. După activare, funcționează cu o alternanță lunară a fazelor principale ale ciclului menstrual:

• faza foliculară: caracterizată prin creșterea intrafoliculară a nivelului de estradiol, cu secreție asociată de inhibină și inhibiția hormonului foliculostimulant (FSH)
• faza ovulatorie: estradiolul induce peak-ul de hormon luteinizant (LH)
• faza luteală continuă faza foliculară, strict în situația în care există ovulație.

Ce etiologie are disfuncția ovulatorie?

Cauzele disfuncției ovulatorii sunt variate și pot include:

1. Sindromul ovarelor polichistice (PCOS) – o afecțiune hormonală comună în care ovarele produc în exces hormoni androgeni, ducând la chisturi și oligoovulație sau absența ovulației (anovulatie).
2. Tulburări la nivel hipotalamic și/sau hipofizar – afecțiuni care pot influența eliberarea hormonilor care reglează procesul de ovulație.
3. Hipotiroidism sau hipertiroidism.
4. Tulburări metabolice sau greutate corporală anormală.
5. Stres excesiv sau exercițiu fizic intens.
6. Anumite medicamente sau tratamente medicale.

Ce opțiuni medicamentoase pot fi incluse in tratamentul disfuncției ovariene?

Chiar daca unele dintre cele mai frecvente patologii ovariene (ex. PCOS) nu au până în prezent un tratament curativ, există însă tratament medicamentos capabil să amelioreze consistent simptomatologia. Medicația adresează în principal modificările apărute ca și consecință a tulburărilor hormonale.

Una dintre soluțiile terapeutice recomandate frecvent este administrarea de anticoncepționale. Acestea ajută la restabilirea balanței hormonale, la regularizarea ciclurilor menstruale și la reducerea simptomelor date de hiperandrogenism.

O altă clasă de medicamente implicată în managementul disfuncției ovariene  acționează prin stimularea ovulației, cel mai utilizat reprezentant al acesteia fiind gonadotropina. Gonadotropina umană de menopauză (hMG), sau menotropina este extrasă din urina femeilor aflate la postmenopauză. În anumite medicamente aflate pe piață aceasta se asociază cu gonadotropină corionică umană (hCG), extrasă din urina femeilor gravide, pentru a contribui la susținerea activității totale a LH este adăugată.

Ce indicație are gonadotropina?

Recomandarea de administrare presupune inducerea ovulaţiei la femei cu amenoree sau anovulaţie (inclusiv datorită PCOS) care nu au răspuns la tratamentul cu citrat de clomifen. Obiectivul acestui tratament este de a dezvolta un singur folicul de Graaf matur, din care ovocitul va fi eliberat după administrarea de hCG. Medicamentul poate fi administrat prin injectare zilnică, subcutanată sau intramusculară.

La pacientele cu menstruaţie, tratamentul trebuie să înceapă în primele 7 zile ale ciclului menstrual. Un protocol folosit frecvent începe cu o doză de 75 până la 150 UI de FSH pe zi care, dacă este necesar, este crescută cu 37,5 UI (până la 75 UI), de preferat la intervale de 7 sau 14 zile, în scopul de a obţine un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Dozele maxime zilnice nu trebuie, în general, să depăşească 225 UI.

Tratamentul trebuie ajustat la răspunsul individual al pacientei, evaluat prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ecografie şi/sau prin valoarea concentraţiilor plasmatice de estrogen. Doza zilnică este apoi menţinută până când se obţin condiţiile pre-ovulatorii. De obicei, 7 până la 14 zile de tratament sunt suficiente pentru a atinge această stare, administrarea fiind apoi întreruptă şi ovulaţia putând fi indusă prin administrarea de hCG.

Totodată, la femeile supuse stimulării ovariene pentru inducerea dezvoltării foliculare multiple, scăderea secreţiei glandei pituitare, pentru a suprima valorile maxime de LH endogen şi pentru a controla concentraţiile bazale de LH, se realizează acum în mod obişnuit prin administrarea unui agonist al hormonului de eliberare de gonadotropină (GnRH agonist) sau prin administrarea unui antagonist al hormonului de eliberare de gonadotropină (GnRH antagonist).

Într-un protocol utilizat în mod obişnuit, administrarea începe la aproximativ două săptămâni după inițierea tratamentului cu agonist şi ambele tratamente sunt apoi continuate până la realizarea dezvoltării foliculare adecvate. De exemplu, după două săptămâni de scădere a secreţiei glandei pituitare induse de terapia cu agonist, sunt administrate 150-225 UI de menotropină în primele cinci-şapte zile. Doza este apoi ajustată, în funcţie de răspunsul ovarian al pacientei.

Un protocol alternativ pentru hiperstimularea ovariană controlată implică administrarea de 150 până la 225 UI zilnic, începând din a 2-a sau a 3-a zi a ciclului. Tratamentul este continuat până se atinge o dezvoltare foliculară suficientă (evaluată prin monitorizarea concentraţiilor plasmatice de estrogen şi/sau ecografic).

Ce proprietăţi farmacocinetice sunt relevante pentru menotropină?

Eficacitatea biologică a menotropinei este, în principal, datorată conţinutului său de FSH. Farmacocinetica menotropinei după administrarea intramusculară sau subcutanată prezintă o mare variabilitate inter-individuală. Conform datelor colectate din studiile efectuate cu menotropină, după o singură injecţie de 300 UI, nivelul maxim seric de FSH este atins la aproximativ 19 ore după administrare intramusculară şi la 22 de ore după administrare subcutanată.

Concentraţiile plasmatice maxime de FSH au ajuns la 6,5 ± 2,1 UI/l, cu o ASC0-t de 438,0 ± 124,0 UI x oră/l după administrarea i.m. După administrarea s.c., Cmax a ajuns la 7,5 ± 2,8 UI/l, cu o ASC0-t de 485,0 ± 93,5 UI x oră /l. Valorile ASC şi Cmax pentru LH au reieşit a fi semnificativ mai mici în grupul cu administrare s.c. comparativ cu grupul cu administrare i.m.

Acest rezultat poate fi determinat de nivelurile foarte scăzute detectate (aproape de sau sub limita de detecţie) în ambele grupuri şi unei mari variabilităţi intra- şi inter-individuale. După aceea, concentraţia plasmatică scade cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 45 ore după administrarea intramusculară şi 40 ore după administrarea subcutanată. Excreţia de menotropină, în urma administrării, este predominant renală.

Care sunt posibilele reacții adverse?

Cea mai relevantă reacţie adversă este (în funcţie de doză) hiperstimularea ovariană (SHSO), în general uşoară, cu o creştere redusă a ovarelor, disconfort abdominal sau durere. Un singur caz de SHSO a fost sever. Cele mai frecvente reacţii adverse asociate cu administrarea au fost cefaleea şi distensia abdominală, precum şi greaţă, oboseală, ameţeli şi durere la locul de injectare.

Referințe:

1. Teede H, Deeks A, Moran L. Polycystic ovary syndrome: a complex condition with psychological, reproductive and metabolic manifestations that impacts on health across the lifespan. BMC Med. 2010;8:41. Published 2010 Jun 17. doi:10.1186/1741-7015-8-41
2. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Subclinical hypothyroidism in the infertile female population: a guideline. Fertil Steril. 2015;104(3):545-553. doi:10.1016/j.fertnstert.2015.05.028
3. Legro RS. Evaluation and treatment of polycystic ovary syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 1999 Dec;28(4):427-50.
4. Escobar-Morreale HF. Polycystic ovary syndrome: definition, aetiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(5):270-284. doi:10.1038/nrendo.2018.24
5. https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_13402_19.08.20.pdf
6. Curs de Endocrinologie Clinica, Univ. De Medicina si Farmacie Victor Babes, Timisoara, 2018