Miastenia gravis și  rolul anticorpilor anti-receptor acetilcolină

Cuprins:

• Stabilirea diagnosticului pentru Miastenia gravis
• Studiu de caz

Miastenia gravis afectează musculatura voluntară a organismului, în special pe cea care controlează mișcarea, la nivelul globilor oculari, cavității bucale, zonei cervicale și membrelor. Boala poate afecta pe oricine, indiferent de vârstă, dar este mai frecvent întâlnită la femeia tânără (cu vârste cuprinse între 20 și 30 de ani) și la bărbații cu vârsta de, și peste, 50 de ani.

Cauza miasteniei gravis este necunoscută și nu există un tratament curativ, dar depistarea precoce și instituirea unui tratament medical prompt, pot ajuta pacienții să supraviețuiască mai mult timp, și să  asigure astfel o calitate îmbunătățită a vieții.

Stabilirea diagnosticului pentru Miastenia gravis

Diagnosticul de MG se poate stabili și prin testarea modului în care pacientul răspunde la anumite medicamente. Slăbiciunea musculară se ameliorează adesea în mod semnificativ, pentru o scurtă perioadă de timp, atunci când se administrează un medicament anticolinesterazic. Dacă există răspuns la această grupă de medicamente, se confirmă diagnosticul de  miastenia gravis.

Alte teste care pot fi efectuate includ:

Teste de sânge

• Anticorpi anti-receptor acetilcolină se recomandă pentru: diagnosticul miasteniei gravis generalizate sau a miasteniei oculare, monitorizarea tratamentului, sindromul miastenic Lambert-Eaton
• Anticorpi anti-Musk cu recomandare pentru: diagnosticul şi prognosticul miasteniei gravis generalizate sero-negative, monitorizarea tratamentului pentru cazurile de miastenia gravis sero-negative
• Anticorpii anti receptor rianodină sunt detectați la aproximativ 50% dintre pacienții cu miastenie gravis, care dezvoltă și timom (tumoră de timus).
• Anticorpi anti-titin se recomandă pentru: diagnosticul miasteniei gravis,^, diagnosticul de miastenia gravis cu debut tardiv sau asociat cu timom și anticorpi anti-receptori de acetilcolină absenți².

Electromiograma (EMG). Un test care măsoară activitatea electrică a mușchilor. EMG poate detecta activitatea electrică anormală a mușchilor, cauzată de afecțiunile neuromusculare³.

Studiu de caz

Studiu de caz privind o posibilă implicare a celulelor T low regulatory (Tregs)  în miastenia gravis, pozitivă la anticorpii receptorilor anti-acetilcolină, apărută după transplantul de măduvă osoasă

Boala cronică de tip grefă contra gazdă (GVHD) apare la câteva luni după transplantul alogen de celule stem hematopoietice (HSCT) și este similară, din punct de vedere clinic, cu o boală autoimună. Polimiozita este o afecțiune neuromusculară frecventă în GVHD cronică, însă miastenia gravis (MG) este extrem de rară. Prin urmare, fiziopatologia și tratamentul acesteia nu au fost încă elucidate.

Un bărbat în vârstă de 63 de ani cu antecedente de GVHD cronică s-a prezentat la medic cu ptoză palpebrală și dispnee la efort, care se agravaseră în ultimele luni. El a prezentat o scădere progresivă a potențialelor de acțiune evocate, în mușchiul deltoid, prin stimulare nervoasă repetitivă la 3-Hz, test pozitiv la administrarea de edrophonium și niveluri crescute de anticorpi serici anti-receptor acetilcolină( AChR), ceea ce a sugerat diagnosticul de MG generalizată⁴.

În acest caz, a fost exclusă prezența unui timom. Testarea prin aplicarea  citometriei în flux a evidențiat o depleție remarcabilă a celulelor Tregs (regulatory T cells) periferice (celule CD4+CD25 highFOXp3+, care reprezintă 0,24% din totalul limfocitelor). Administrarea de prednisolon și tacrolimus a fost insuficientă, pentru ameliorarea simptomelor. Cu toate acestea, administrarea de rituximab a reușit să  îmbunătățească starea pacientului.

Simptomele de miastenie au apărut în cursul scăderii dozei de prednisolon pentru tratamentul GVHD cronică, susținând astfel diagnosticul de MG asociat cu GVHD cronică. Cazul descris sugerează o posibilă conexiune între reducerea numărului de celule Tregs și patogeneza Miasteniei gravis, care stă la baza prezenței GVHD cronice. Imunoterapia cu rituximab este benefică pentru tratamentul MG și GVHD, refractare.

Miastenia gravis este o complicație foarte rară, post HSCT, cu o incidență mai mică de 1%. Simptomele de miastenie se dezvoltă de obicei între 22 și 60 de luni după efectuarea de transplant și majoritatea cazurilor raportate sunt asociate cu existența altor simptome de GVHD cronică, deoarece MG este rareori unica manifestare.

Simptomele de miastenie apar după întreruperea sau diminuarea agenților imunosupresori, ca și în cazul prezentat. Pacienții cu istoric de anemie aplastică au un risc crescut de a dezvolta Miastenia gravis post transplant. Pacienții cu HLA-uri specifice (HLA Cw1, Cw7 sau DR2) și cu antecedente familiale de MG au, de asemenea, un risc crescut de a dezvolta MG, post HSCT. Cu toate acestea, niciunul dintre acești factori de risc nu a fost identificat, în cazul prezentat.

Cei mai mulți pacienți cu Miastenia gravis asociată cu GVHD cronică sunt confirmați pozitiv pentru anticorpii anti-receptor aceticolină. Aproximativ 20% dintre pacienții cu GVHD cronică prezintă acești anticorpi,  fără simptome de miastenie, ceea ce indică existența unor rate mai mari de boală MG în formă subclinică. În cazul de față, un titru ridicat de anticorpi anti-receptor aceticolină a susținut diagnosticul de MG, iar titrul acestora a scăzut în paralel cu ameliorarea simptomelor miastenice, după administrarea de imunoterapie.

Câțiva pacienți raportați cu boală MG post transplant au evidențiat prezența unor alți anticorpi îndreptați împotriva componentelor non-AChR ale plăcii musculare postsinaptice, ca de exemplu anticorpii anti-MuSK și anticorpii anti-mușchi striat. Aceste constatări sugerează că autoanticorpi sintetizați împotriva unor  structuri ale joncțiunii neuromusculare, pot fi identificați la întreruperea sau reducerea tratamentului imunosupresor, post transplant.

Un aspect unic în cazul de față a fost identificarea unui număr redus de celule Tregs în sângele periferic. CeluleleTregs sunt un subset de limfocite T care modulează sistemul imunitar și mențin toleranța la autoantigene. Numărul scăzut al limfocitelor Tregs în sângele periferic se corelează negativ cu severitatea GVH. Absența Tregs asociată cu prezența limfocitelor T provenite de la donator duce la dezvoltarea GVHD. Numărul de limfocite Tregs din sângele periferic scade în MG netratată și se normalizează prin imunoterapie.

O afectare funcțională a Tregs timice a fost raportată la pacienții cu Miastenia gravis și poate juca un rol în declanșarea procesului autoimun. Studii recente au raportat că disfuncția celulelor Treg, precum și calea sa de transducție și activare a semnalului din aval, a căii de transcripție, este asociată cu imunopatologia MG, iar o abordare imunoterapeutică bazată pe Treg a fost sugerată pentru modelele experimentale de miastenie. Autorii studiului sugerează că suprimarea Tregs în cazul de față, ar fi putut contribui parțial la patogeneza Miasteniei Gravis ca o manifestare a GVHD cronică.

Recent, mai multe studii au arătat că  medicamentul rituximab, un anticorp monoclonal îndreptat împotriva antigenului de suprafață al celulelor B CD20, ar putea fi un tratament eficient pentru pacienții cu MG refractară.

Terapia cu rituximab reduce, de asemenea, incidența GVHD după HSCT alogenic și prezintă un efect benefic asupra GVHD refractare la steroizi. Deși rituximab  interacționează direct cu celulele B, depleția celulelor B duce ulterior la expansiunea Tregs și la suprimarea celulelor T autoreactive. În plus, tratamentul cu rituximab s-a dovedit a fi de succes în două cazuri de MG asociate cu GVHD cronică. Aceste dovezi susțin utilitatea rituximabului pentru GVHD refractară și MG, versus imunoterapii convenționale, în  acest caz⁵.

În concluzie, a fost raportat un caz rar de GVHD cronică care dezvoltă MG sistemică post HSCT alogen. Apariția simptomelor de miastenie pe parcursul diminuării dozei de prednisolon, pentru tratamentul GVHD cronică, este o caracteristică cheie a Miasteniei Gravis asociată cu GVHD cronică. A fost emisă ipoteza potrivit căreia numărul redus de limfocite Tregs ar putea juca un rol posibil în patogeneza MG și GVHD cronică. Imunoterapia cu rituximab a dus la ameliorarea simptomelor miastenice ale pacientului, susținând utilitatea rituximab-ului pentru MG refractară și GVHD.

Referințe:

1. Myasthenia Gravis | Johns Hopkins Medicine
2. A possible role of low regulatory T cells in anti-acetylcholine receptor antibody positive myasthenia gravis after bone marrow transplantation | BMC Neurology | Full Text (biomedcentral.com)
3. Myasthenia Gravis | Johns Hopkins Medicine
4. A possible role of low regulatory T cells in anti-acetylcholine receptor antibody positive myasthenia gravis after bone marrow transplantation | BMC Neurology | Full Text (biomedcentral.com)
5. idem