Zonulin: un presupus biomarker de risc pentru apariția DZ de tip I asociat cu boală celiacă, la copil

Cuprins:

• Zonulin: rolul și efectele sale
• Zonulin și riscul genetic de apariție a DZ1 sau a bolii celiace
• Influența factorilor de risc asupra eliberării în organism a proteinei Zonulin

Zonulin: rolul și efectele sale

Zonulin este un analog al enterotoxinei provenită din bacteria Vibrio cholerae, al cărui efect principal este cel de creștere a permeabilității peretelui intestinal. Este o proteină sintetizată în ficat și epitelii, aceasta acționând la nivelul joncțiunilor celulare intestinale strânse, de la nivel epitelial apical. Efectele sale reversibile asupra etanșeității epiteliale o prezintă ca pe unul dintre factorii principali implicați în buna funcționare a barierei intestinale.

Concentrațiile crescute de zonulină au fost corelate cu evidențierea unei permeabilități intestinale crescute. Patologiile în care s-au înregistrat valori crescute de zonulin sunt cele care au o componentă inflamatorie, cum ar fi diabetul zaharat de tip 2, boală celiacă, obezitatea, sau o serie de boli autoimune (boala Crohn, diabet de tip 1)¹.

Pentru a înțelege mai bine rolul potențial al biomarkerului zonulin în dezvoltarea diabetului de tip 1, este importantă o diferențiere între factorii de risc genetici și de mediu – în special cei legați de bariera de la nivelul mucoasei intestinale. În acest sens a fost realizată o metaanaliză a studiilor actuale privind modul în care disfuncția barierei epiteliale de la nivelul intestinului subțire, un “intestin permeabil” – leaky gut, poate fi importantă în patogeneza autoimunității, la anumite persoane cu risc atât pentru DZ1, cât și pentru boală celiacă.

O parte din datele care s-au luat în considerare au fost legate de riscul genetic în diabetul de tip 1,autoimunitatea și predicția apariției diabetului zaharat de tip 1 (DZ1) diagnosticat în copilăria timpurie, boala celiacă și legătura sa cu diabetul de tip 1, bariera intestinală și mecanismul de acțiune al zonulinei precum și asocierea acesteia cu inflamația.

Zonulin și riscul genetic de apariție a DZ1 sau a bolii celiace

Riscul genetic de DZ1 este legat în mare parte de activitatea genelor HLA de clasă II, care codifică moleculele prezentatoare de antigen, determinând apariția imunității adaptive și recunoașterea selectivă de către sistemul imunitar a antigenelor proprii, față de cele străine.Dintre genotipurile HLA de clasa II care predispun la autoimunitatea diabetului de tip 1, riscul cel mai mare este dat de genotipurile de tip DR3-DQ2 și DR4-DQ8.

O mare parte (40%) dintre pacienții cu DZ1 au unul sau ambele genotipuri specifice de risc, iar copiii cu genotipurile HLA de risc, au un risc de 3,7% de a dezvolta DZ1 până la vârsta de 10 ani, spre deosebire de un risc mai scăzut, de 0,3% în populația generală².

Autoanticorpii circulanți anti-celule insulare pancreatice sunt identificați înainte de apariția rezistenței la insulină și ulterior, a DZ1. Cele mai utilizate teste de identifcare a autoanticorpilor direcționați împotriva antigenelor țintă, în diabetul de tip 1 sunt anticorpi anti insulină, anticorpi anti-glutamat decarboxilază (GAD), anticorpi anti-tirozinfosfataza IA2, anticorpi anti-celule insulare pancreatice și anticorpi anti-transportor 8 zinc.

O serie de metatanalize arată că >85%² dintre copiii care prezintă o cantitate mare de autoanticorpi specifici pentru diabet, după o perioadă de 15 ani vor evolua spre DZ1, deși timpul până la diagnosticare poate fi variabil. Vârsta tânără (sugari și copii mici) la care pot apărea acest tip de anticorpi reprezintă un factor de predicție a evoluției rapide spre DZ1, contribuind la creșterea incidenței generale. Această vârstă, la care poate fi diagnosticat DZ1, este asociată cu un nivel mai scăzut al producției de insulină la momentul diagnosticării și cu o scădere bruscă a producției de insulină în primul an de boală.

S-a demonstrat că, în special în cazul copiilor cu diabet zaharat de tip 1 și vârste mai mici de 5 ani, se va produce o insulinopenie marcată, numărul acestor cazuri având un trend ascendent la nivel mondial.

Există câteva studii ample care arată că la această categorie de copii (<5 ani) diagnosticați cu DZ1 prevalența genotipului cu cel mai mare risc (DR3/DR4-DQ8) a scăzut cu 11-19% de-a lungul timpului, în ciuda unei prevalențe în creștere a cazurilor de diabet zaharat de tip 1. Odată cu această scădere s-a observat totuși o creștere a proporției genotipurilor homozigote cu risc intermediar DR3/DR3 sau DR4/DR4 și a genotipurilor heterozigote care au fie o copie a DR3, fie a DR4 (DR3,X și DR4,X).

În prezent, există o serie de dovezi legate de copiii diagnosticați cu DZ1 la o vârstă timpurie, la care s-a observat existența unui risc crescut de boală celiacă.La acest tip de pacienți nu se cunosc încă motivele existenței acestui risc crescut de celiachie, dar poate fi explicat parțial prin tendințele la nivel de HLA în această populație specială.

Apariția concomitentă, atât a bolii celiace a fost observată la aproximativ 6% dintre pacienții cu DZ1, o prevalență mult mai mare decât în populația generală, care este estimată la 1%. Această predispoziție genetică comună este strâns legată de genele HLA specifice, cum ar fi DR3-DQ2 și DR4-DQ8 și DQ2.5/DQ8, precum și de gene non-HLA și polimorfisme specifice uninucleotidice (SNP), care conferă risc atât de diabet zaharat de tip1, cât și de boală celiacă.

Datele din studiul TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young) au confirmat că riscul comun pentru boala celiacă (evaluată prin testarea de anticorpi antitransglutaminază tisulară: IgA) si diabetul zaharat de tip 1, în rândul copiilor cu vârste mai mici de 5 ani diagnosticați cu DZ1, este dat de o expunere extinsă la un mediu care influențează penetranța ambelor boli, într-o populație care de-a lungul timpului a avut un risc genetic mai mic de a dezvolta precoce diabet zaharat de tip1.

Influența factorilor de risc asupra eliberării în organism a proteinei Zonulin

Există numeroase studii care au identificat posibili factori de risc care ar putea juca roluri-cheie în generarea autoimunității și care se referă la:

• introducerea întârziată a glutenului în alimentație (după vârsta de 9 luni);
• disbioza intestinală;
• pierderea funcției de barieră intestinală;
• un răspuns imun înnăscut inflamator la anumite expuneri la mediu;
• un răspuns imun adaptiv inadecvat

Boala celiacă și DZ1 nu fac excepție de la această nouă paradigmă patogenetică.

Scăderea integrității barierei intestinale prin eliberarea excesivă de zonulină, proteina eliberată de celulele epiteliale care căptușesc pereții intestinului subțire, duce la o pierdere excesivă de antigene la nivel de joncțiuni. Creșterea traficului de antigene poate duce la inflamație și la activarea necorespunzătoare a răspunsului imun înnăscut și adaptativ, ceea ce duce la scăderea toleranței la antigene anormale și, în cele din urmă, la apariția autoimunității la persoanele predispuse genetic.

Eliberarea de zonulină este stimulată fie de expunerea la gliadină, componenta primară a glutenului, fie de un dezechilibru al microbiomului (disbioză sau colonizare intestinală proximală).

Deoarece colonizarea bacteriană a intestinului subțire a fost identificată ca fiind un declanșator al eliberării de zonulin, acesta poate fi considerat un mecanism fiziologic intens controlat, care modulează colonizarea microbiană a intestinului subțire prin modificări ale permeabilității intestinale.

Primele cercetări efectuate au arătat că există creșteri semnificative ale zonulinei serice, atât la pacienții cu diabet zaharat de tip1 cât și la membrii familiei acestora, iar niveluri serice mai ridicate de zonulin se corelează cu valorile de creștere a permeabilității intestinale.

Studii genetice recente au clarificat în plus relația dintre susceptibilitatea de risc genetic comun în boala celiacă și DZ1, prin identificarea genelor HLA, non-HLA și SNP cu risc comun ridicat. Aceste cercetări, precum și studiile epidemiologice care arată o creștere notabilă a cazurilor de diabet zaharat de tip1, care nu se explică printr-o frecvență crescută a genelor cu cel mai mare risc de DZ1, susțin ipoteza că un factor declanșator de mediu necunoscut în prezent ar fi putut determina creșterea autoimunității la membrii populației cu un profil al riscului genetic, anterior mai scăzut.

Aceste asocieri vor trebui să fie clarificate în continuare prin studii care să evalueze genele care sunt responsabile atât pentru stimularea eliberării de zonulin, cât și de riscul genetic comun de diabet zaharat de tip1 și boală celiacă – implicând un potențial mecanism legat de acțiunea exercitată de zonulin, în patogeneza DZ1.

Referințe:

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7340576/
2. Zonulin as a potential putative biomarker of risk for shared Type 1 Diabetes and Celiac disease Autoimmunity – PMC (nih.gov)