- Teste de hematologie
- Teste de biochimie
- Biochimie generală din sânge și urina
- Proteine specifice in ser si urina
- Teste biochimice din lichide de punctie
- Teste biochimice din materii fecale
- Teste biochimice pentru tulburari ereditare de metabolism
- Teste pentru nefrolitiaza
- Vitamine, oligoelemente, stres oxidativ
- Acizi grași
- Transferina carbohidrat deficitara (CDT) marker pentru alcoolism
- Markeri non-invazivi pentru afecţiunile hepatice
- Analiza chimică calculi
- Markeri endocrini
- Markeri tumorali
- Markeri virali
- Markeri cardiaci
- Markeri anemie
- Markeri ososi
- Markeri boli autoimune
- Anticorpi antispermatozoizi
- Autoanticorpi in afectiuni endocrine, cardiace, renale
- Autoanticorpi in afectiuni neurologice
- Autoanticorpi in afectiunile dermatologice
- Autoanticorpi in anemia pernicioasa
- Autoanticorpi in diabetul zaharat
- Markeri pentru afectiuni hepatice si gastrointestinale autoimune
- Markeri pentru afectiuni reumatismale si vasculite
- Markeri pentru monitorizarea evolutiei si tratamentului
- Markeri pentru sindromul antifosfolipidic
- Serologie boli infectioase
- Teste specializate de alergologie si imunologie
- Teste de biologie moleculara
- Teste de citogenetica
- Teste de microbiologie
- Toxicologie
- Citologie cervico-vaginala
- Histopatologie
- Consult genetic
- Genetica medicala
Testare genetică – imunodeficiențe primare
Preț: 4900.00 lei
Informații generale: Testare genetică – imunodeficiențe primare
Context clinic
Imunodeficiențele reprezintă un grup de afecțiuni caracterizate prin disfuncționalitatea sau absența unor componente ale sistemului imunitar (limfocite, fagocite și sistemul complement), ceea ce duce la o susceptibilitate crescută la infecții frecvente, severe sau persistente, boli autoimune, limfoame sau alte tipuri de cancer.
Imunodeficiențele pot fi primare (congenitale), cauzate de modificări genetice care afectează cantitatea și calitatea componentelor sistemului imun, sau secundare (dobândite), provocate de factori externi, cum ar fi infecțiile, medicamentele sau afecțiunile subiacente.
Au fost identificate peste 450 de tipuri de boli induse de imunodeficiențe primare (IDP), dintre care aproximativ 20 reprezintă peste 90% din cazuri, iar restul sunt extrem de rare, unele fiind diagnosticate în mai puțin de zece cazuri.
În 2022, Uniunea Internațională a Societăților de Imunologie a raportat că un numar de 485 de tipuri de erori înnăscute ale imunității au fost asociate cu deficiente primare ale sistemului imunitar, aproximativ 20 – 30% din imunodeficiențele primare actuale avand la baza o mutație genetică identificată.
Majoritatea imunodeficiențelor primare devin evidente de la naștere, în timp ce altele sunt detectate în copilărie sau chiar la vârsta adultă. Deși ratele exacte de incidență pot varia în funcție de sursa, o analiză globală a datelor din registrele de evidență a imunodeficiențelor primare sugerează că aproximativ 70% dintre indivizi dezvoltă simptome înainte de vârsta de 20 de ani. Din cauza transmiterii frecvente legate de cromozomul X, aproximativ 60% dintre pacienți sunt de sex masculin. Boala simptomatică apare la aproximativ 1 din 280 de persoane afectate.
Clasificarea imunodeficiențelor primare se face în funcție de componenta sistemului imunitar afectată și include: deficiențe ale imunității adaptive, deficiențe ale imunității înnăscute și deficiențe ale reglării sistemului imun.
Tulburari ale imunității adaptative
Principalele componente ale sistemului imunitar adaptiv sunt: limfocitele B responsabile de productia de anticorpi, jucând astfel un rol important în asigurarea imunitatatii umorale, mediate de anticorpi și limfocitele T care controlează răspunsurile imune mediate celular. Orice tulburare apărută în procesul de dezvoltare, diferențiere și maturare a limfocitelor T va declansa tulburări asociate cu imunodeficiența limfocitelor T, în timp ce tulburările legate de dezvoltarea și/sau maturarea limfocitelor B, va afecta sinteza de anticorpi.
Având în vedere că producția de anticorpi depinde de funcționarea corectă a limfocitelor T, majoritatea deficiențelor conduc la imunodeficiență combinată, care implică atât limfocitele T, cât și B.
Tulburarile imunitatii adaptative includ:
- Deficienţe ale limfocitelor B
1.1. Agamaglobulinemia X-linkată (XLA, sau “Boala Bruton”)
Agammaglobulinemia congenitală se caracterizează prin niveluri serice foarte scazute sau absente a anticorpilor și reducerea severă sau absența limfocitelor B circulante, cauzate de o tulburare precoce de maturare a celulelor B. Cei afectați dezvoltă infecții bacteriene severe și recurente în primii ani de viață. O complicație gravă și frecventă este meningoencefalita enterovirală.
Singurul tratament disponibil în prezent este substituția intravenoasă sau subcutanată de imunoglobuline.
Cea mai frecventă formă de agammaglobulinemie este agammaglobulinemia X-linkată (tip Bruton), determinată de mutații în gena BTK, și întâlnită la aproximativ 85-95% dintre pacienții de sex masculin. Formele rare de agammaglobulinemie moștenite autozomal reprezintă până la 15% dintre cazurile de agammaglobulinemie și sunt dificil de diferențiat de forma X-linkată doar pe baza manifestărilor clinice.
1.2. Imunodeficienţa comună variabilă (CVID)
Imunodeficiența comună variabilă este cea mai frecventă tulburare simptomatică de imunodeficiență primară, la nivel mondial. CVID reprezintă un grup de sindroame caracterizate prin hipogammaglobulinemie, determinate de diferite defecte genetice (majoritatea fiind defecte moleculare specifice, de cauză încă necunoscută), fiind denumită „variabilă” din cauza manifestărilor clinice eterogene. Este o tulburare de imunodeficiență umorală primară caracterizată prin niveluri serice reduse de imunoglobulină G și A sau imunoglobulină M, asociate cu infecții sinopulmonare recurente, tulburări autoimune, boli granulomatoase, risc crescut de malignizare și răspuns deficitar la anticorpi în ciuda numărului adecvat de celule B.
1.3. Deficitul selectiv de imunoglobulină A (IgA)
Deficitul selectiv de IgA reprezintă cea mai frecventă imunodeficiență primară și se caracterizează prin niveluri serice scăzute de IgA și absența IgA secretor, în timp ce nivelurile celorlalte imunoglobuline rămân normale. Potrivit definiției Consensului Internațional, diagnosticul este stabilit la persoanele de peste 4 ani, ale căror valori serice de IgA sunt sub 7 mg/dl, dar cu niveluri normale de IgG, IgM și IgE. Aceste persoane prezintă un răspuns adecvat al anticorpilor protectori la vaccinare.
Deficitul de IgA trebuie diferențiat de alte cauze ale hipogammaglobulinemiei și de disfuncțiile limfocitelor T. Deficitul de IgA este frecvent asociat cu un număr normal de limfocite B, limfocite T CD4 și CD8 în circulația sistemică. În unele cazuri, însă, pot apărea autoanticorpi anti-IgA.
Majoritatea pacienților care suferă de deficit selectiv de IgA sunt asimptomatici și și sunt diagnosticați întâmplător. Cu toate acestea, unii pacienți pot avea simptome clinice incluzând infecții recurente ale tractului respirator și gastrointestinal, tulburări alergice și manifestări autoimune.
2. Deficienţe ale limfocitelor T
2.1. Aplazia Congenitala Timica (sindromul DiGeorge)
Sindromul DiGeorge este o tulburare congenitală cu o prezentare fenotipică largă, care rezultă predominant din microdeleția cromozomului 22 în locația 22q11.2. Această mutație este cauza dezvoltării necorespunzătoare a pungilor branhiale (farinegiene), care sunt responsabile pentru dezvoltarea embriologică a urechii medii și externe, a maxilarului, a mandibulei, a amigdalelor palatine, a tiroidei, a paratiroidelor, a timusului și a arcului aortic.
La investigațiile imagistice se observă hipoplazie sau aplazie timică, ceea ce conduce la un deficit al imunității celulare. Aproape 10% dintre pacienți prezintă o imunodeficiență severă. În aproximativ 60% dintre cazuri, se întâlnește hipoplazie a glandelor paratiroide, care poate determina hipocalcemie ce poate fi uneori însoțită de convulsii. Hipocalcemia apare de obicei în perioada neonatală, dar poate fi diagnosticată și mai târziu. Deși nivelurile de calciu pot reveni la normal spontan, adesea este necesară substituția pe termen lung cu suplimente de calciu. Defectele cardiace fac parte din tabloul clinic, incluzând: anomalii ale arcului aortic, defecte ale complexului cono-truncal, cum ar fi tetralogia lui Fallot sau truncus arteriosus, precum și defecte septale ventriculare sau ductus arteriosus patent. De asemenea, se poate observa o fantă palatină. Semnele de insuficiență velofaringiană, precum vocea răgușită sau vorbirea nazală, pot apărea ulterior.
Majoritatea pacienților au o întârziere ușoară în dezvoltare și aproximativ 30-40% au statură mică. Alte semne caracteristici includ hipertelorism epicant, o gură mică cu o buză superioară curbată, microretrognație și urechi rotunde și late.
2.2. Sindromul de candidoza cronica mucocutanata (CMC)
Candidoza cronică mucocutanată se caracterizează prin infecții persistente cu Candida albicans ale mucoaselor, scalpului, pielii și unghiilor, iar în cazuri rare, poate afecta organele interne. CMC este de obicei ereditară și se prezintă cu infecții orale persistente (afte) imediat după naștere. Ulterior, unghiile și pielea sunt afectate de infectii cronice. Deși aceste infecții răspund la tratamentele antifungice, ele recidivează odată cu întreruperea acestora.
CMC este asociată cu o deficiență selectivă a limfocitelor T, în special față de Candida și alte specii înrudite de fungi. Cu excepția acestui deficit, pacienții cu CMC au un sistem imunitar care funcționează normal.
Una dintre formele ereditare ale CMC este sindromul APECED (sindromul poliendocrinopatiei autoimune-candidoză-distrofie ectodermală) asociat cu multiple tulburări endocrine, precum hipotiroidism, diabet sau boala Addison și parțial cauzat de prezența unor autoanticorpi direcționați împotriva unor structuri esențiale în apărarea împotriva Candida. Alte cauze ale CMC sunt anumite variante ale genei STAT1 (transductor de semnal și activator al transcripției 1), iar unele forme sunt asociate cu prezența autoanticorpilor și cu variante rare ale unor gene, cum ar fi cea care codifică interleukina 17.
2.3. Sindromul imunodeficienţei hiper-IgM
Sindromul hiper-IgM (HIGM) este un grup de afecțiuni rare, diverse din punct de vedere genetic, caracterizate prin niveluri serice scăzute sau absente de IgG și IgA, cu IgM normale sau crescute și număr normal de limfocite B. Aceasta este cauzată de imposibilitatea de a comuta producția de anticorpi de tip IgM, în imunoglobuline IgG şi IgA. Prin urmare, aceşti pacienţi au un nivel redus de IgG şi IgA şi un nivel normal sau ridicat de IgM. Cea mai frecventă formă de boală se transmite X-linkat, afectând astfel numai băieţii. Majoritatea celorlalte forme ale bolii se transmit autozomal recesiv şi pot afecta atât fetele cât şi băieţii. Ca urmare, se dezvoltă un defect imun umoral inițial cu o susceptibilitate crescută la infecțiile bacteriene sinopulmonare. În unele forme ale bolii (HIGM1, HIGM3), există, de asemenea, o deficiență a funcției limfocitelor T, ceea ce duce la infecții oportuniste și un risc crescut de malignități.
Până în prezent, au fost documentate cinci subtipuri HIGM:
HIGM1: GenaCD40LG (X-linkata)
HIGM1 este cea mai frecventă formă de HIGM, întâlnindu-se la aproximativ 80% dintre pacienții de sex masculin. Ligandul CD40 este exprimat pe membrana limfocitelor T după stimularea antigenului; interacțiunea sa cu receptorul CD40 de pe celulele B este esențială pentru schimbarea clasei de la IgM la IgG sau IgA. De asemenea, CD40 joacă un rol esențial în interacțiunea limfocitelor T cu celulele prezentatoare de antigen.
O altă formă cu transmitere X-linkată este determinată de variante patogene în gena IKBKG, care codifică NEMO, un modulator esențial NF-kB. În cazul defectului NEMO se asociază și displazia ectodermală anhidrotică.
HIGM2: GenaAICDA (autozomal recesivă)
Sindromul hiper-IgM de tip 2 (HIGM2) este o imunodeficiență primară a limfocitelor B, cauzată de mutații în gena AICDA, care codifică citidin deaminaza mediată de activare (AID), o enzimă esențială pentru comutarea clasei de imunoglobuline (CSR) și hipermutația somatică (SHM). Astfel nu pot fi produși anticorpi specifici și de mare afinitate. Deși nu au fost observate infecții oportuniste sau creșterea incidenței tumorilor maligne, bolile autoimune sunt frecvente în acest caz. În plus, există limfoproliferare cu limfadenopatie.
HIGM3: GenaCD40 (autozomal recesivă)
Receptorul CD40 este exprimat constitutiv pe limfocitele B/celulele prezentatoare de antigen. HIGM3 corespunde clinic și ca nivel de severitate cu HIGM1.
HIGM4:
HIGM4 include pacienți care nu se încadrează în niciunul dintre celelalte subtipuri la nivel molecular. Acesta este asociat cu o comutare limitată a subclasei de anticorpi, iar evoluția bolii este de obicei ușoară. Hipermutația somatică este păstrată.
HIGM5: GenaUNG (autozomal recesivă)
Gena UNG codifică uracil ADN glicozilază, esențială în mecanismele de reparare a ADN-ului în timpul comutării subclasei de anticorpi. Fenotipul HIGM5 este similar cu cel al HIGM2.
- Deficienţe combinate ale limfocitelor T şi B
3.1. Imunodeficienţa combinată severă
Imunodeficiențele combinate (CID), inclusiv imunodeficiențele combinate severe (SCID), sunt un grup eterogen de boli genetice caracterizate printr-o deficiență și/sau disfuncții ale limfocitelor T. În SCID, se face o distincție între bolile care au, de asemenea, un număr redus de limfocite B circulante (T-B-SCID, aproximativ 35% dintre pacienții cu SCID) și formele SCID în care limfocitele B sunt prezente (T-B+SCID, aproximativ 65% dintre pacienții cu SCID), dar funcția lor este întotdeauna afectată (chiar și atunci când există o dezvoltare normală a acestor celule) din cauza lipsei de suport din partea limfocitelor T pentru inițierea unui răspuns imun prin anticorpi.
De asemnea, numărul de celule NK poate fi redus. În timp ce în CID, funcțiile reziduale ale sistemului imunitar rămân intacte și pacienții cu CID pot fi relativ sănătoși, SCID este letală, fără efectuarea unui transplant de celule stem, înainte de vârsta de doi ani. Manifestările clinice ale SCID apar de obicei în primele 6 luni de viață, fiind adesea reprezentate de infecții trenante la nivelul tracturilor gastrointestinal și respirator, varicelă severă, infecții complicate cu EBV, CMV sau adenovirus sau afte persistente. În unele cazuri, persistența limfocitelor T materne, care nu sunt respinse și pot prolifera, poate duce la simptome de boală grefă contra gazdă (GvHD) la pacienții SCID.
În boala SCID sunt în principal afectate genele care codifică molecule implicate în maturarea limfocitelor. Acestea includ receptorii de citokine și moleculele de transducție a semnalului, esențiale pentru diferențierea și maturarea timpurie a limfocitelor, precum și proteine care sunt necesare pentru formarea și funcționarea receptorilor celulelor B și/sau T. Cea mai frecventă formă de SCID este cauzată de mutații ale genei IL2RG localizată pe cromozomul X și reprezintă aproximativ 80% din cazurile de SCID la pacienții de sex masculin. Alte gene afectate frecvent (autozomal recesiv) sunt RAG1/RAG2, DCLRE1C (Artemis), ADA și JAK3 (în total până la 40% din toate cazurile de SCID).
Mutațiile hipomorfe în genele SCID-tipice, care permit funcția reziduală a proteinei afectate, pot duce la SCID atipic, în care fenotipul clinic nu este în prezent clar definit. Evoluția acestei forme atipice nu este la fel de severă ca în cazul SCID tipic, iar diagnosticul ar trebui să fie luat în considerare și la copiii mai mari, sau chiar la pacienții adulți. Mutațiile hipomorfe în unele gene asociate SCID pot duce la sindromul Omenn (OS), o boală inflamatorie similară GvHD. În plus față de simptomele tipice SCID, pacienții cu OS prezintă simptome inflamatorii suplimentare, cum ar fi limfadenopatia, hepatosplenomegalia, eritrodermia generalizată și alopecia.
3.2. Sindromul Wiskott-Aldrich (WAS)
Sindromul Wiskott-Aldrich (WAS) este o imunodeficiență primară, care afectează atât limfocitele B, cât și limfocitele T, caracterizată prin triada: trombocitopenie, eczeme și infecții. O formă clinică mai ușoară este trombocitopenia X-linkată (TLX), cu o incidența probabil subestimată de 1-10:1.000.000.
Clinic, peteșiile, hematoamele și scaunele cu sânge pot fi observate încă de la naștere. Ulterior, aproximativ 80% dintre pacienți dezvoltă eczema, similară dermatitei atopice. În plus față de trombocitopenie, trombocitele au dimensiuni mici și capacitate de agregare redusă. Aproximativ 30% dintre pacienți pot prezenta sângerări care pun în pericol viața. Infecțiile bacteriene, precum otita medie, sinuzita, pneumonia, sepsisul și meningita, dar și infecțiile virale severe, uneori recurente, cu herpes simplex sunt frecvente. Aproximativ 40 % dintre pacienți dezvoltă boli autoimune, cum ar fi anemia hemolitică, poliartrita, boala inflamatorie intestinală și nefrita IgA, iar malignitățile, în special limfoamele cu limfocite B asociate cu EBV, apar la peste 10 % dintre pacienți.
Rezultatele testelor de laborator includ trombocitopenie, cu trombocite mici și afectarea funcției de agregare, disfuncții ale limfocitelor B și T și anomalii la nivelul imunoglobulinelor. Limfopenia devine evidentă, odată cu creșterea vârstei.
Cauza este reprezentată de variante patogene ale genei WAS, care joacă un rol importnat în organizarea citoscheletului de actină, transducția semnalului, fagocitoza și apoptoza.
Aproximativ 45% din variantele patogene cunoscute sunt localizate în domeniul P4/WH1. Variantele care suprimă complet expresia WAS sunt asociate cu sindrom WAS, variantele parțial inactivante conduc la patologia TLX. Neutropenia X-linkată (NLX) este, de asemenea, cauzată de variante patogene din gena WAS. Purtătorii prezintă o inactivare X nealeatorie.
3.3. Ataxia telangiectazie
Ataxia-Telangiectazia (A-T) este o afecțiune autosomal recesivă caracterizată prin ataxie cerebeloasă progresivă, dispraxie oculomotorie, telangiectazie oculocutanată disartrică și deficit imunitar. Instabilitatea cromozomială și sensibilitatea crescută la radiațiile ionizante este un semn distinctiv al A-T clasic, conducând la o susceptibilitate crescută la tumori maligne, în special limfoame și leucemii. Afecțiunea este diagnosticată frecvent în copilăria timpurie și este atribuită mutațiilor genei ATM (Ataxia-Telangiectasia mutantă), localizată pe cromozomul 11.
Tulburări ale imunității înnăscute
Sistemul imunitar înnăscut reprezintă prima linie de apărare împotriva agenților potențial patogeni. Identificarea corectă a acestora și declanșarea procesului inflamator sunt etape esențiale în eliminarea lor din organism. Eșecul sistemului înnăscut de a identifica agenții patogeni, întârzie activarea răspunsului imun, ducând asftel la agravarea infecției.
Numeroase celule și proteine sunt implicate în răspunsul imun înnăscut, inclusiv fagocitele (neutrofile și macrofage), celulele dendritice și proteinele sistemului complement. Fagocitele sunt responsabile în principal de fagocitoză (proces prin care celulele captureaza, înglobeaza și elimină agenții patogeni invadatori). Proteinele sistemului complement au rol în identificarea și opsonizarea (acoperirea) antigenelor non-self (străine), făcându-le susceptibile la fagocitoză. Defecte în dezvoltarea și funcționarea oricăruia dintre aceste componente pot conduce la IDP.
Tulburarile imunitatii innascute includ:
- Deficienţe ale fagocitelor
1.1. Neutropenie congenitală severă (NCS)
Neutropeniile congenitale severe reprezintă un grup eterogen de tulburări ale mielopoiezei și se caracterizează printr-un număr absolut de neutrofile < 200/μl, cu un număr normal de limfocite. Acestea implică un blocaj izolat al maturării celulelor mieloide la nivelul promielocitelor, în măduva osoasă. NCS sunt însoțite de episoade recurente de febră și infecții bacteriene (otită, pneumonie, gingivită, ulcere aftoase, abcese cutanate). De asemenea, este caracteristică absența sau reducerea formării de colecții purulente.
Aproximativ 10-30% dintre pacienții cu NCS dezvoltă sindrom mielodisplastic sau leucemie mieloidă acută pe parcursul vieții. Neutropenia apare și în cadrul altor sindroame genetice asociate cu manifestări extrahematopoietice, cum ar fi sindromul Barth, sindromul Cohen, glicogenoza cauzată de deficitul de glucoză-6-fosfatază tip b, sindromul Hermansky-Pudlak tip 2, poikilodermia cu neutropenie sau sindromul Shwachman-Diamond.
Cea mai frecventă cauză genetică a neutropeniei congenitale sunt variantele patogene din gena ELANE, întâlnite la aproximativ 40-55% dintre pacienții cu neutropenie severă permanentă sau neutropenie ciclică. În cazuri rare, variantele patogene sunt prezente în alte gene asociate NCS. În până la 40% din cazurile de NCS, cauza genetică rămâne necunoscută.
1.2. Deficit de adeziune leucocitară
Deficitul de adeziune a leucocitelor este o afecțiune autozomal recesivă cauzată de scăderea expresiei sau funcționării CD18, ceea ce duce la afectarea gravă a adeziunii leucocitelor la peretele vascular in procesul de migrare a leucocitelor către locul infecției. Pacienții prezintă infecții bacteriene și fungice recurente, care le pun viața în pericol, și au o capacitate redusa de vindecare a rănilor. Din păcate, pentru majoritatea pacienților, prognosticul este unul extrem de rezervat, în ciuda antibioterapiei intensive. Transplantul de măduvă osoasă este tratamentul de elecție.
1.3. Boala granulomatoasă cronică
Boala granulomatoasă cronică este o afecțiune care afectează fagocitele (neutrofile, monocite, macrofage și eozinofile), determinând o eliminare ineficientă a bacteriilor și fungilor. In peste 50% din cazuri, aceasta afectiune are o transmitere X-linkată, afectând astfel numai bărbații, iar în restul cazurilor, transmiterea ereditara este de tip autozomal recesiv. Se manifestă prin infecții bacteriene și fungice severe repetate precum și reacții inflamatorii dezechilibrate, care duc la formarea de granuloame. Infecțiile afectează frecvent plămânii (pneumonie), ganglionii limfatici (limfadenită), ficatul (abces), oasele (osteomielită) și pielea (abcese sau celulită). Granuloamele afectează de obicei sistemul urinar (vezica urinară) și sistemul digestiv (începând de la pilor și extinzându-se pe întregul tract digestiv). Deși boala granulomatoasă cronică poate apărea la orice vârstă, de la copilărie până la vârsta adultă, majoritatea persoanelor sunt diagnosticate înainte de vârsta de cinci ani. Utilizarea măsurilor de prevenție și a antibioterapiei îmbunătățește semnificativ supraviețuirea pacienților.
- Deficiențe ale sistemului complement
Sistemul complement este un grup de proteine care ajută fagocitele să ajunga, sa identifice și sa captureze microorganismele patogene, și care pot actiona direct asupra bacteriilor și virusurilor. Aceste imunodeficiențe primare sunt împărțite în două subclase:
- Deficiențele integrale ale componentelor din cascada complementului (C1-9). Multe dintre aceste afecțiuni sunt asociate cu lupusul eritematos sistemic (LES). Pacienții sunt, de asemenea, susceptibili la infecții cu microorganisme „încapsulate” (germeni cu un înveliș exterior), inclusiv Neisseria.
- Defecte de reglare a complementului: această subclasă cuprinde numeroase IDP cauzate de deficiențe ale factorilor care controlează sistemul complementului, de exemplu inhibitorul C1 și factorii B, D și H.
Angioedemul ereditar
Angioedemul ereditar este o afecțiune rară, cu transmitere autozomal dominantă, cauzată de o deficiență a enzimei C1 inhibitor esteraza. Se manifestă prin atacuri recurente și autolimitante de edem facial, laringian, genital sau periferic, cu durere abdominala secundara edemului intraabdominal.
Există doua tipuri de angioedem ereditar: angioedem ereditar de tip 1, mai frecvent, cauzat de scăderea producției de C1 inhibitor esterază (C1-INH), rezultând astfel o scădere a activității C1-INH atât în țesuturi, cât și în sânge; și tipul 2, în care se produc cantități normale sau crescute de C1-INH, dar afectat funcțional. Recent a fost identificată o variantă de angioedem ereditar de tip 2, în care nivelurile și funcția C1-INH sunt normale. Din punct de vedere clinic, cele trei tipuri sunt imposibil de diferențiat.
C1-INH joacă un rol esențial în reglarea activării sistemului complementului, a sistemului de contact (factor Hageman și kalicreină plasmatică) și în calea de coagulare intrinsecă. În angioedemul ereditar, scăderea nivelului de C1-INH duce la activarea necontrolată a complementului și a sistemului de contact, ceea ce reduce nivelul de complement și eliberează cantități mari de bradikinină. Bradikinina, la rândul său, mediază vasodilatația și crește permeabilitatea vasculară, ducând la angioedem.
Tulburări ale reglării sistemului imun
Tulburările reglării sistemului imun sunt caracterizate prin inflamație excesivă, autoimunitate multisistemica, limfoproliferare și malignitate; in plus, pacienții pot fi susceptibili la infecții severe, recurente sau oportuniste din cauza imunității celulare sau umorale afectate.
- Sindromul poliendocrinopatie autoimuna-candidoza-distrofie ectodermala (APECED)
Sindromul APECED sau poliendocrinopatia autoimună de tip 1, este o boală autoimună ereditară cu transmitere autozomal recesivă, cauzată de variante patogene în gena AIRE, care este responsabilă de reglarea autoimună. Boala debutează în copilărie și se caracterizează prin apariția a cel puțin două dintre următoarele simptome principale: boala Addison, hipoparatiroidism si/sau candidoză cronică limitata la nivelul pielii și mucoaselor.
În plus, se pot dezvolta alte boli endocrine cauzate de procese autoimune, cum ar fi diabetul zaharat de tip 1, tiroidita și hipogonadismul hipergonadotropic. Modificările autoimune pot afecta și alte organe, determinând, de exemplu, distrofia structurilor ectodermice (distrofia smalțului și a unghiilor, alopecie, vitiligo, cheratită), anemia pernicioasă în gastrita atrofică cronică sau hepatita cronică activă. Cu toate acestea, candidoza rămâne, de obicei, primul simptom observat. Variantele patogene ale genei AIRE sunt detectabile la aproape toți pacienții care prezintă cel puțin două din cele trei simptome principale. Gena AIRE cuprinde 14 exoni și este exprimată în principal în țesuturile esențiale pentru maturarea sistemului imunitar, cum ar fi timusul, ganglionii limfatici și ficatul fetal.
- Sindromul Shwachman-Bodian-Diamond (SBDS)
Sindromul Shwachman-Bodian-Diamond este o boală genetică rară, cu transmitere autozomal recesivă, caracterizată prin insuficiență pancreatică exocrină, disfuncția măduvei osoase, cu risc crescut de apariție a leucemiei, malformații scheletice și statură mică. După fibroza chistică, SBDS este a doua cea mai frecventă cauză de insuficiență pancreatică exocrină în copilărie.
Aproximativ 90% dintre pacienții cu SBDS prezintă mutații cu pierdere de funcție în gena SBDS localizată pe cromozomul 7. Aproximativ 75% din variantele cauzale sunt determinate de o conversie genica cu pseudogena SBDSP1, care este o copie nefuncțională a genei SBDS, cu o secvență identică în proporție de 97%. În aproximativ 95% din cazuri, sunt afectati exonul 2 și intronul 2.
Tulburările hematologice includ neutropenie cu defecte de chemotaxie, trombocitopenie moderată și anemie, precum și creșterea concentrației hemoglobinei fetale. Aceste afecțiuni devin mai severe în timp, ducând în 25% din cazuri la aplazie medulară. Atâta timp cât neutropenia este moderată și asimptomatică, managementul este limitat la nutriție (enzime pancreatice, nutrienți, vitamine). Pacienții au un risc crescut de a dezvolta leucemie secundară.
Recomandări de testare: Testare genetică – imunodeficiențe primare
- Copii sau adulți cu episoade de infecții neobișnuit de frecvente, severe sau persistente
- Infecții cauzate de microorganisme neobișnuite
- Istoric familial de imunodeficienta primara sau simptome sugestive de IDP
Condiții de recoltare
Pregătire pacient – nu este necesară.
Specimen recoltat – sânge venos
Recipient de recoltare – vacutainer ce conține EDTA.
Cauze de respingere a probei – folosirea heparinei ca anticoagulant; probe coagulate sau hemolizate; volum insuficient; contaminarea probei
Stabilitate probă – 7 zile la 2-8ºC
Metoda – NGS.
Este evaluat un panel de gene asociate imunodeficiențelor primare pentru identificarea variantelor nucleotidice, variantelor indel mai mici de 21 perechi de baze si variatii ale numarului de copii (CNV) cu dimensiunea minima de 1 exon.
Principiul metodei
ADN-ul este izolat și se efectuează secvențierea tuturor exonilor codificatori și a regiunilor intronice conservate. Sunt identificate modificările unei singure perechi de baze, micile deleții sau duplicații și variațiile numărului de copii (CNV).
Clasificarea variantelor se realizează în conformitate cu ghidurile ACMG/ACGS actuale.
Interpretarea rezultatelor
In urma evaluării si clasificării, daca sunt detectate, vor raportate exclusiv variantele cu semnificație clinica patogena, potențial patogena sau incerta, respectiv clasele 5 (P-Pathogenic), 4 (LP-Likely Pathogenic) sau 3 (VUS-Variant of Uncertain/ Unknown Significance).
- Rezultatul pozitiv: Sunt raportate si descrise variantele identificate din clasele de patogenitate 5 sau 4 care sunt asociate unei imunodeficiențe primare. Aceste variante au probabilitate >90% (clasa 4), respectiv >99% (clasa 5), de a reprezenta cauza genetica a sindromului febril asociat.
- Rezultat negativ: Nu a fost identificată nicio variantă raportabilă care să se coreleze cu imunodeficiența primară asociată. Este probabil ca pacientul sa nu fie afectat de una dintre imunodeficiențe primare clasice, dar o cauza genetica nu poate fi exclusa cu certitudine prin acest test.
- Rezultat neconcludent: A fost identificata o varianta de tip VUS, aceasta însemnând ca dovezile din literatura actuala de specialitate sunt insuficiente sau contradictorii, pentru a încadra mutația într-o clasa de patogenitate sau benignitate. Acest tip de variante sunt neacționabile si neinformative, dar sunt raportate in vederea reevaluării periodice a semnificației clinice, fiind probabila o reclasificare peste 12 luni in baza noilor contribuții la literatura de specialitate.
Limitări și interferențe
Testul permite analiza exclusiva a genelor incluse in panel.
Metoda nu permite identificarea variantelor structurale (translocații, inversii) la nivelul genelor din panel.
Tehnologia utilizata nu permite detecția variantelor indel cu dimensiuni cuprinse intre 21 perechi de baze si 1 exon.
Referințe
- Chopra C, Davies G, Taylor M, Anderson M, Bainbridge S, Tighe P, McDermott EM. Immune deficiency in Ataxia-Telangiectasia: a longitudinal study of 44 patients. Clin Exp Immunol. 2014 May;176(2):275-82. doi: 10.1111/cei.12262. PMID: 24387201; PMCID: PMC3992040.
- Lackey AE, Muzio MR. DiGeorge Syndrome. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-.
- Bousfiha et al. 2018, J Clin Immunol 38:129 / Picard et al. 2018, J Clin Immunol 38:96 / Smith et al. 2016, GeneReviews® [Internet]
- Al-Herz et al. 2014, Front Immunol 5:162 / Bousfiha et al. 2013, J Clin Immunol 33:1078 / Conley 2009, Curr Opin Immunol 21:466 / Conley et al. 2005, Immunol Rev 203:216 / Conley et al. 1992, J Clin Immunol 12:139
- Smith CIE, Berglöf A. X-Linked Agammaglobulinemia. 2001 Apr 5 [Updated 2024 Jun 27]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024.
- Weiler et al. 2018, Clin Immunol 197:231 / Orlova et al. 2017, J Clin Endocrinol Metab 102:3546 / Oftedal et al. 2015, Immunity 42:1185 / Eisenbarth et al. 2004, N Eng J Med 350:2068 / Cihakova et al. 2001, Hum Mutat 18:225 / Ahonen et al. 1990, N Eng J Med 322:1829
- Bousfiha et al. 2018, J Clin Immunol 38:129 / Picard et al. 2018, J Clin Immunol 38:96 / Routes et al. 2014, J Clin Immunol 34:398 / Felgengreff et al. 2011, Clin Immunol 141:73 / Fischer et al. 2005, Immunol Rev 203:98 / Buckley et al. 2004, Annu Rev Immunol 22:625 / Muller et al. 2001, Blood 98:1847
- Spoor et al. 2019, Crit Rev Oncol Hematol 133:149 / Bousfiha et al. 2018, J Clin Immunol 38:129 / Picard et al. 2018, J Clin Immunol 38:96 / Boztug und Klein 2013, Hematol Oncol Clin North Am 27:43 / Hauck und Klein 2013, Curr Opin Allergy Clin Immunol 13:596
- Johnson et al. 2013, GeneReviews®[Internet] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1402/ / Yazdani et al. 2019, Clin Immunol. 198:19 / Qamar et al, Clinic Rev Allerg Immunol 46:120 (2014)
- Spoor et al. 2019, Crit Rev Oncol Hematol 133:149 / Shearer et al. 2014, J Allergy Clin Immunol 133:1092 / Buckley et al. 1997, J Pediatr 130:378 / Puck et al. 1997, Blood 89:1968 / Puck et al. 1993, Hum Mol Genet 2:1099
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29670631# Panchal et al. 2018, Front Immunol 9:666 / Zhang et al. 2016, GeneReviews® [Internet], https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1406/ / Booth et al. 2011, Blood 117:53 / Rezaei et al. 2011, Br J Haemat 152:13 / Nichols et al. 2005, Nature Med 1:340
- Nelson et Myers. 2018, GeneReviews® [Internet] / Bezzerri & Cipolli 2019, Mol Diagn Ther 23:281 / Woloszynek et al. 2004, Blood 104:3588.
- Chandra et al. 2016, GeneReviews® [Internet] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1178/ / Gulácsy et al. 2011, Mol Immunol 48:788 / Albert et al. 2010, Blood 115:3231 / Ochs et al. 2006, J Allergy Clin Immunol 117:725 / Imai et al. 2004, Blood 103:456 / Jin et al. 2004, Blood 104:4010
- Smith et al. 2016, GeneReviews®[Internet], https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1453/ / El-Sayed et al. 2019, World Allergy Organ J 12:100018 / Chen et al. 2016, Medicine (Baltimore) 95:e4544 / Lee et al. 2010, J Clin Immunol 30:121 / XLA in: Stiehm, Ochs, Winkelstein: Immunologic conditions in infants and children 5th Edition
- Goldenberg 2018, Pediatr Ann, 47(5):e198 / Momma 2007, Int J Cardiol 114:147 / Arinami 2006, J Hum Genet 51:1037 / Simon et al. 2005, Dev Psychopathol 17:753 / Bassett 2005, Am J Med Genet 138A:307 / Sullivan 2004, Curr Opin Allergy Klin Immunol 4:505 / Yamagishi and Keio 2002, Med 51:77 / Jawad 2001, J Pediat 139:715 / Scambler 2000, Hum Mol Genet 9 16:2421 / Rost 2000, Monatsschr Kinderheilkd, 148:55 / Ryan et al. 1997, J Med Genet 34:798
- Leiding JW, Holland SM. Chronic Granulomatous Disease. 2012 Aug 9 [Updated 2022 Apr 21]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024.
- Justiz Vaillant AA, Ahmad F. Leukocyte Adhesion Deficiency. [Updated 2023 Jul 3]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-
Produsul a fost adăugat în coș
În plus, ai la dispoziție 30 de zile pentru a veni la recoltare.