Hipercolesterolemia familiala (PCSK9, APOB, LDLR, LDLRAP1)

Informații generale Hipercolesterolemia familiala (PCSK9, APOB, LDLR, LDLRAP1)

Hipercolesterolemia familiala este o afectiune genetica care asociaza concentrații extrem de ridicate de LDL – colesterol. Excesul seric de LDL se depoziteaza in tot organismul si determina aparitia de xantoame, accidente vasculare cerebrale, ateroscleroza si boli cardiovasculare cu debut precoce. Deoarece se asociaza cu un risc crescut pentru boala coronariana prematura, diagnosticul precoce si managementul agresiv de reducere a nivelului de LDL-colesterol ajuta la prevenirea sau incetinirea progresiei aterosclerozei coronariene.

Cele mai multe (60–75%) cazuri de hipercolesterolemie familiala (HF) sunt cauzate de mutatiile genei LDLR, dar au fost descrise variante si in genele care codifică apolipoproteina B-100, APOB(2-7%) sau proteaza PCSK9 (<3%). De asemenea, gena LDLRAP1 (cunoscută și sub numele de proteina hipercolesterolemiei autosomal recesiv) codifică sinteza unei proteine care ajută la eliminarea colesterolului din sânge. Proteina LDLRAP1 interacționează cu receptorii lipoproteinelor cu densitate scăzută. Acest tip de receptor se leagă de lipoproteinele cu densitate joasă (LDL), care sunt transportorii primari ai colesterolului în sânge. Odată ajuns în celulă, LDL-ul este metabolizat, cu eliberarea de colesterol. Colesterolul poate fi utilizat de celule, stocat sau îndepărtat din organism.¹²

Forma clasica de hipercolesterolemie familiala, tip IIa conform clasificarii Fredrickson are o prevalenta intre 1:200-1:500, iar transmiterea se face autozomal dominant. Purtatorii heterozigoti au, de regula, valori serice ale LDL-C intre 190-450mg/dL, iar cei homozigoti peste 400mg/dL. Concentratia serica a LDL-colesterolului este determinata de interactiunea LDL cu receptorul LDL(Apo B/E sau LDLR). Gena PCSK9 este implicata in degradarea receptorului LDL, prin urmare influenteaza concentratia LDL-C

Copiii cu forma heterozigota nu prezinta simptome cardiovasculare, dar au un parinte cu hipercolesterolemie severa si, probabil, antecedente personale sau familiale de afectiuni cardiace dezvolate prematur. Statistic, deoarece gena pentru HF se transmite autozomal dominant, jumatate din fratii acestui pacient vor avea de asemenea forma heterozigota a bolii. Dupa varsta de 30 ani mai mult de 60% dintre pacientii netratati cu HF dezvolta xantoame tendinoase, de obicei la nivelul tendonului lui Ahile si tendoanelor extensoare metacarpiene sau interfalangiene de la maini.

Adultii cu forma heterozigota au o istorie de indelungata de hipercolesterolemie grava datand din copilarie. Chiar daca pana in prezent pacientul nu a suferit niciun eveniment coronarian acut, simptomele bolii cardiace ischemice sunt frecvente, mai ales daca se asociaza si alti factori de risc cardiovascular (in special fumatul). Bolnavii prezinta de asemenea simptome de tendinita recurenta si artrita. Bolile cardiovasculare precoce si hipercolesterolemia severa sunt prezente la una sau mai multe rude de gradul intai.

In general heterozigotii HF au cresteri plasmatice de 2 ori mai mari fata de valorile de referinta si dezvolta ateroscleroza coronariana dupa 30 ani.

Pacientii cu forma homozigota a HF prezinta xantoame cutanate la nastere sau precoce in copilarie. Mai multe tipuri de xantoame sunt de obicei evidente in primul deceniu de viata si acestea includ:

• xantoame plane (maini, coate, fese sau genunchi), care sunt elemente de diagnostic pentru forma homozigota si se caracterizeaza prin culoarea lor galben-portocalie;
• xantoame tuberculate (maini, coate sau genunchi);
• xantoamele tendoanelor (in special pe tendoanele extensorilor mainilor sau tendonului lui Achile), care apar mai

Copiii cu forma homozigota de boala pot prezenta simptome de cardiopatie ischemica, boli vasculare periferice, boli cerebrovasculare sau stenoza aortica. De asemenea pacientii pot avea simptome articulare, cum ar fi tendinita sau artralgii, istoric de leziuni neobisnuite ale pielii sau arc corneean, care uneori poate fi circumferential².

Cei mai multi adulti nu supravietuiesc dupa varsta de 30 ani, cu exceptia cazurilor tratate prin metode extreme, cum ar fi transplantul de ficat, afereza LDL sau by-pass ileal, care determina o scadere dramatica a nivelului LDL-colesterolului. Istoricul familial al acestor pacienti prezinta numeroase cazuri de hipercolesterolemie severa si afectiuni cardiace premature

Detectia timpurie a unor variante cu semnificatie clinica patogena pentru hipercolesterolemie contribuie la managementul clinic personalizat in vederea prevenirii sau incetinirii dezvoltarii aterosclerozei coronariene. In cazurile rare de detectie a mutatiilor cu castig de functie in gena PCSK9, poate fi instituit tratamentul cu alirocumab sau evolocumab.

Recomandări de testare:

1. Persoanele cu varsta mai mica de 20 de ani cu valori ale LDL-colesterol > 160mg/dL sau non-HDL-colesterol > 190mg/dL
2. Persoanele cu varsta mai mare de 20 de ani cu valori ale LDL-colesterol > 190mg/dL sau non-HDL-colesterol > 220mg/dL.
3. Istoric familial de hipercolesterolemie sau valori ale colesterolului seric total >240mg/dL la oricare dintre parinti
4. Xantoame tendinoase la orice varsta
5. Arcus lipoides (arcus senilis cornean) la o persoana cu varsta < 45 de ani
6. Xantelasme sau xantoame tuberoase la o persoana cu varsta < 25 de ani

Pregatire pacient

Nu este necesara

Specimen recoltat – 3 mL sange venos

Recipient de recoltare – vacutainer cu EDTA

Cauze de respingere a probei – probe coagulate; recoltare pe vacutainer incorect; volum insuficient;

Stabilitate proba – 5 zile la 2-8 oC.

Metoda – NGS. Sunt evaluate genele PCSK9, APOB, LDLR si LDLRAP1 pentru variante nucleotidice, variante indel mai mici de 21 perechi de baze si variatii ale numarului de copii(CNV) cu dimensiunea minima de 1 exon. Serviciul include confirmarea reflexa a variantelor identificate(qPCR, MLPA, secventiere Sanger).

Testarea va fi efectuata numai dupa consimtamantul informat al pacientilor.

Raportarea si interpretarea rezultatelor Hipercolesterolemia familiala (PCSK9, APOB, LDLR, LDLRAP1)

In urma evaluarii si clasificarii, sunt raportate doar variantele cu semnificatie clinica patogena, potential patogena sau incerta, respectiv clasele 5(P-Pathogenic), 4(LP-Likely Pathogenic) sau 3(VUS-Variant of Uncertain/ Unknown Significance).

• Rezultatul pozitiv: Sunt raportate si descrise variantele identificate din clasele de patogenitate 5 sau 4 care sunt asociate hipercolesterolemiei Aceste variante au probabilitate >90%(clasa 4), respectiv >99%(clasa 5), de a reprezenta cauza genetica a nivelurilor serice crescute ale LDL-C.
• Rezultat negativ: Nu a fost identificata nicio varianta raportabila care sa se coreleze cu fenotipul de hipercolesterolemie familiala prin alterarea functiei Este foarte probabil ca pacientul sa nu fie afectat de hipercolesterolemie familiala tip II, dar o cauza genetica nu poate fi exclusa cu certitudine prin acest test.
• Rezultat neconcludent: A fost identificata o varianta de tip VUS, aceasta insemnand ca dovezile din literatura actuala de specialitate sunt insuficiente sau contradictorii, pentru a incadra mutatia intr-o clasa de patogenitate sau benignitate. Acest tip de variante sunt neactionabile si neinformative, dar sunt raportate in vederea reevaluarii periodice a semnificatiei clinice, fiind probabila o reclasificare peste 12 luni in baza noilor contributii la literatura de specialitate. Pot fi raportate si polimorfisme asociate cu un risc crescut pentru hipercolesterolemie sau hipertrigliceridemie.

Limitarile metodei

Testul permite analiza doar a genelor incluse in panel. Metoda nu permite identificarea variantelor structurale (translocatii, inversii) la nivelul genelor din panel.

Tehnologia utilizata nu permite detectia variantelor indel cu dimensiuni cuprinse intre 21 perechi de baze si 1 exon.

Bibliografie:

1. Elena Hypercholesterolemia, Familial www.emedicine.medscape.com, Ref Type: Internet Communication.
2. Lee, C., Cui, Y., Song, J. et al. Effects of familial hypercholesterolemia-associated genes on the phenotype of premature myocardial Lipids Health Dis 18, 95 (2019). https://doi.org/10.1186/s12944-019-1042-3
3. Ramasamy I. Update on the molecular biology of dyslipidemias. Clin Chim Acta. 2016;454:143-185. doi:10.1016/j.cca.2015.10.033; PMID: 26546829
4. Schulze-Bahr E, Klaassen S, Abdul-Khaliq H, Schunkert H. Positionspapier Kardiovaskuläre Erkrankungen: Gendiagnostik bei kardiovaskulären Erkrankungen [Molecular diagnosis for cardiovascular diseases]. Dtsch Med 2015;140(20):1538. doi:10.1055/s-0041-10613
5. Hopkins PN, Defesche J, Fouchier SW, et Characterization of Autosomal Dominant Hypercholesterolemia Caused by PCSK9 Gain of Function Mutations and Its Specific Treatment With Alirocumab, a PCSK9 Monoclonal Antibody. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8(6):823-831. doi:10.1161/CIRCGENETICS.115.001129
6. Gabcova-Balaziova D, Stanikova D, Vohnout B, et al. Molecular-genetic aspects of familial hypercholesterolemia. Endocr Regul. 2015;49(3):164-181. doi:10.4149/endo_2015_03_164
7. Goldstein et in Scriver et al. 2001 (eds): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed, Chapter 120
8. Vaezi Z, Amini A. Familial Hypercholesterolemia. [Updated 2022 Sep 26]. In: StatPearls [Internet] https://ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK556009/
9. Entry – # 143890 – HYPERCHOLESTEROLEMIA, FAMILIAL, 1; FHCL1- OMIM
10. Entry – # 144010 – HYPERCHOLESTEROLEMIA, FAMILIAL, 2; FHCL2- OMIM
11. Entry – # 603776 – HYPERCHOLESTEROLEMIA, FAMILIAL, 3; FHCL3- OMIM https://medlineplus.gov/genetics/gene/ldlrap1/#resources