Informații generale: Profil genetic pancreatită ereditară (CASR, CFTR, CPA1, CTRC, PRSS1, SPINK1)
Pancreatita este caracterizată prin apariția unui proces inflamator la nivelul pancreasului care progresează de la o formă acută (debut brusc; durata <6 luni) la o formă acută recurentă (>1 episod de pancreatită acută) până la apariția unei forme cronice (durată >6 luni). Acest proces recurent, poate duce la distrugerea totală a pancreasului, cu insuficiență pancreatică ulterioară, diabet secundar, risc crescut de cancer pancreatic și sindrom dureros sever. Pancreatita ereditară este formă cu debut precoce a pancreatitei cronice cu transmitere autosomal dominantă și penetranță variabilă (LaRusch et al., 2012).
Boală apare de obicei la mai mult de doi membri ai unei familii sau la mai multe generațîi ale aceleiași familii. De precizat este faptul că în aceste cazuri agentul etiologic care declanșează episoadele de pancreatită acută nu poate fi identificat. Manifestările clinice ale formei ereditare a pancreatitei variază de la forme ușoare cu evoluție favorabilă până la forme severe cu prognostic grav.
După descrierea corelației dintre pancreatita ereditară și apariția unei mutații la nivelul brațului lung al cromozomului 7, studiile genetice au dus la evidențierea altor defecte responsabile de inhibarea activității tripsinogenului, reglarea funcției pancreatice și modularea procesului inflamator panceratic. S-au identificat o serie de gene în care apar mutații ce pot determina apariția unei forme ereditare a pancreatitei:
- mutații în gena care codifică tripsinogenul cationic (PRSS1);
- mutații în gena care codifică inhibitorul serin-proteazic al tripsinei (SPINK1);
- mutații la nivelul genei fibrozei chistice (CFTR);
- mutații la nivelul genei CaSR (Calcium-sensing receptor);
- mutații la nivelul genei CPA-1 (Carboxipeptidaza A1);
- mutații la nivelul genei CTRC (Chimotripsină C).
Recomandări – testarea genetică
- pacienții care documentează două sau mai multe atacuri de pancreatită acută de etiologie neprecizată;
- diagnostic de pancreatită cronică idiopatică;
- istoric familial de pancreatita acută de etiologie neprecizatã, la rude de gradul I sau II;
- pancreatita acută de etiologie neprecizată, la copil, care necesită spitalizare [1;3].
Diagnosticul de certitudine se stabilește prin secvențiere genică.
Prin consilierea genetică extinsă, se poate oferi un sfat genetic de specialitate, în care se alege împreună cu medicul genetician o soluție adecvată de testare genetică.
Un alt aspect important îl reprezintă faptul că astfel de teste nu sunt utile pentru estimarea vârstei de debut, severității, tipului de simptome sau modalității de progresie a bolii. Deoarece penetrantă mutațiilor genei PRSS1 este incompletă, manifestările clinice ale bolii sunt variabile în majoritatea familiilor, de aceea diagnosticul prenatal nu este încurajat.
Diagnosticul prenatal la gravidele cu risc crescut pentru o mutație PRSS1 este posibil prin analiză ADN-ul extras din celule fetale obținute prin amniocenteza, efectuată de obicei la aproximativ 15-18 săptămâni de gestație sau biopsia vilozităților coriale, la aproximativ 10-12 săptămâni de gestație. Mutațiile care stau la originea acestei patologii trebuie să fie identificate înainte de testarea prenatală, la un membru afectat, din familie [1;3;4].
Condițîi de recoltare:
Pregătire pacient – nu este necesara o pregătire specială.
Specimen recoltat – sânge venos.
Recipient de recoltare – vacutainer ce conține EDTA ca anticoagulant.
Cauze de respingere a probei – folosirea heparinei ca anticoagulant; probe coagulate sau hemolizate.
Stabilitate probă – 7 zile la 2-8ºC.
Raportarea și interpretarea rezultatelor
Un rezultat negativ este definit prin absența mutațiilor în genele evaluate.
Mutațiile R122H, N29I și A16V din gena PRSS1 sunt responsabile de peste 90% dintre cazurile de pancreatita ereditară. Persoanele cu un rezultat pozitiv pentru mutațiile majore în cadrul acestor gene trebuie consiliate cu privire la modul de transmitere autozomal-dominant, penetrantă incompletă, evoluția clinică variabilă și strategiile de prevenție a episoadelor de pancreatită acută, evitând factorii de risc asociați: alcool, medicamente, tulburări metabolice.
Pacienții cu genotip predispozant la pancreatită ereditară trebuie evaluați radiologic și endoscopic pentru a identifica și trata eventualii factori de risc, în special litiaza coledociana și alți factori obstructivi, care pot contribui la declanșarea atacurilor de pancreatita acută. Având în vedere riscul de cancer pancreatic la pacienții purtători ai mutațiilor R122H sau N29I aceștia trebuie să fie consiliați să renunțe la fumat.
Diferitele mutații apărute în gena SPINK1 pot conduce la modele de transmitere variabile. În stare homozigota, această mutație poate determina pancreatita, în timp ce la heterozigoți poate cauza doar o reducere subliminală a activității genei SPINK1, declanșarea bolii necesitând co-existența unor factori exogeni sau endogeni asociați [3]. Genele CaSR, CPA-1 și CTRC pot duce de asemenea la o creștere a predispoziției pentru dezvoltarea unei forme de pancreatite cronice cu componentă genetică [6,7,8].
Bibliografie
- Jonas Rosendahl, Hans Bödeker, Joachim Mössner, Niels Teich. Hereditary chronic pancreatitis. In Orphanet Journal of Rare Diseases, 2:1, 2007.
- Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate 2010. Ref Type: Catalog.
- Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu. Genetic Factors in Pancreatitis. In Romanian Journal of Gastroenterology, 2005, 14(1):53 – 61
- Richard M Charnley, Hereditary pancreatitis. In World J Gastroenterology 9(1):1-4, 2003.
- Hereditary pancreatitis: An updated review in pediatrics- Arvind Vasant Panchoo, Grant H VanNess, Edgardo Rivera-Rivera, and Trevor J Laborda
- www.omim.org
- https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmolb.2022.982831/full
- Felderbauer P, Klein W, Bulut K, Ansorge N, Dekomien G, Werner I, Epplen JT, Schmitz F, Schmidt WE. Mutations in the calcium-sensing receptor: a new genetic risk factor for chronic pancreatitis? Scand J Gastroenterol. 2006 Mar;41(3):343-8. doi: 10.1080/00365520510024214. PMID: 16497624.
